本文来源：药渡
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自“神药”格列卫成功上市至今，靶向治疗已经成为肿瘤治疗的主要手段之一，抗癌药突飞猛进的发展至今依旧整体火热。但毕竟药品开发有它自身的综合逻辑，所有的癌种可能不一定都会找到对应的神药；如急性髓性白血病（AML），虽然属于开发火热的白血病适应症领域，但依旧遭遇了多年的新药空白，尤其是在靶向治疗火热的这20年。但药品行业并未对此放弃，并于2017年-2019年连续3年有新品产出上市。
1. 适应症“急性髓性白血病”介绍
急性髓性白血病(AML)，是成人常见的急性白血病，约占成人白血病的70%。从流行病学角度看，2018年中国约有19,700例AML新增病例，2030年预计将达到24,200例。而美国国家癌症研究所数据统计，2020年美国将有大约20,000例AML新增病例，且5年总体生存率为24.0％。
而随着研究的深入发现，基于AML是由前体细胞或造血干细胞发生遗传突变所形成的一类常见的血液系统恶性肿瘤，其在发生、发展的过程中存在包括细胞表面分子异常表达、基因突变和基因异常甲基化等多种细胞分子遗传学及表观遗传学方面的异常。而针对于上述异常改变，靶向药物终于近年来获批上市，在改善AML患者的预后方面，为治疗提供了新的临床选择。
图1.1 2000-2016年美国地区不同癌种的5年总体生存率 （图片来源：BloodReviews 36 (2019) 70–87）
2. 2017-2019 & AML靶向药物井喷上市
在以联合化疗和造血干细胞移植为主要治疗手段的基础上，AML领域的靶向药物来的确实晚了一些。2017年，2款靶向小分子药物的上市，在验证靶点的同时也验证了品种，AML也终于迎来了自己的里程碑事件！
且AML适应症治疗药物，也并未因此而停滞开发，2018-2019年继续上市4款产品；而综上近3年所有上市品种来看，IDH抑制剂和FLT3抑制剂无疑在该领域做出了突破性的贡献。
表2.1 2017~2019年上市的靶向小分子治疗药物
3. 已上市6款药物的逐一介绍
3.1 Midostaurin（2017.04）
该品种为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，开发公司为诺华制药；临床适应症为与化疗联用治疗成年患者新诊断为FLT3阳性突变（FLT3+）的AML。2017年4月获FDA批准上市，2017年9月获EMA批准上市，商品名为Rydapt®。PS：该药还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症和肥大细胞白血病等。
3.2 Enasidenib Mesylate（2017.08）
该品种为异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，开发公司为新基与AgiosPharmaceuticals；2014年，该化合物因急性骨髓性白血病获得美国孤儿药资格；同年，获得美国快速通道资格，于2017年1月向美国提交上市申请，临床适应症为用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。2017年8月获FDA批准上市，商品名为Idhifa®。
3.3 Ivosidenib（2018.07）
该品种为异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）口服靶向抑制剂，开发公司为新基与AgiosPharmaceuticals；2015年，该化合物因治疗急性骨髓性白血病而获得FDA快速通道和孤儿药资格，用于治疗患有复发性或难治性AML成人患者；2018年6月，基石药业和Agios制药公司宣布达成独家合作与授权许可协议，推进ivosidenib的单药或联合治疗在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的临床开发和商业化；2018年7月获美国FDA批准上市，商品名Tibsovo®。
3.4 Gilteritinibfumarate（2018.09）
该品种为FLT3/AXL抑制剂，开发公司为安斯泰来，用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病；该品种曾获得FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格；2018年9月获日本PMDA批准上市，后于2018年11月美国FDA批准上市，并于2019年10获得欧洲EMA批准上市，商品名为Xospata®。
3.5 Glasdegib（2018.11）
该品种为Hedgehog信号通路抑制剂，开发公司为辉瑞，临床用于与低剂量阿糖胞苷联合用于治疗新确诊的75岁以上或因其他合并症而无法接受高强度化疗的AML患者；2018年11月获美国FDA批准上市，商品名为Daurismo®。
3.6 QuizartinibHydrochloride（2019.06）
该品种为特异性FLT3抑制剂，开发公司为Ambit Biosciences（2014年第一三共制药以数亿美元收购Ambit Biosciences获得Quizartinib），临床用于复发/难治性FLT3-ITD-AML患者的治疗。2009年，该化合物因治疗AML分别获FDA及EMA授予孤儿药资格。2018年，美国FDA授予该药用于复发性/难治性FLT3-ITD-AML治疗的突破性疗法认定。2018年9月，quizartinib获日本MHLW孤儿药资格，用于FLT3突变型AML的治疗。2019年6月获日本PMDA批准上市，商品名为Vanflyta®。
4. 小结
综上，即为AML近年来靶向药物发展的大致情况。该领域药物开发的特征，在一定程度上体现了当前全球药物开发的矛盾，即具创新型品种与现实中市场容量的不匹配。在格列卫上市多年并名利双收的同时，同为白血病领域的药物必然会得到广泛的关注和青睐，但AML的药物开发并未顺势而起，很大程度上与其流行病学有着很大的关系。而我们今天所开发的真正意义上的新药，要么是重症顽疾、要么是小众病种，可以说正处于药物开发的两端，所谓的“好品种”已极难发现，但社会对新药的要求并未因此而降低，反而在各方面的要求更高！不过，即便如此，新药研发的脚步仍不可停滞，且需要更进一步，制药行业的进步也正在于此！
参考资料：
1. AML:New Drugs but New Challenges. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June2020 2. Annalsof Oncology 27: 599–608, 2016 3. BloodReviews 36 (2019) 70–87. 4. 美国国家癌症研究所（NCI）数据 5. 药渡数据 6. CNKI数据
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我十年前是MDS，一开始是低危，病程蛮久的，后来转白了，不过现在移植也快四年了，哈哈