刘启发教授：芦可替尼治疗SR-aGVHD的临床试验结果解读

本文来源：医脉通血液科

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急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要限制因素，临床上通常采用糖皮质激素进行治疗，然而并非所有患者对标准的糖皮质激素治疗均有反应，根据aGVHD的严重程度，反应率波动于30%~60%。allo-HSCT后并发激素难治性急性GVHD（SR-aGVHD）的患者预后通常较差，且在过去的三十年间，针对此类患者的治疗研发进展甚微。选择性Janus激酶（JAK1/2）抑制剂芦可替尼在SR-aGVHD患者的一项II期临床试验（REACH1）中显示出了潜在疗效，为此类患者带来了新的治疗机遇。近期，芦可替尼在SR-aGVHD患者的III期临床试验（REACH2）结果在新英格兰杂志发表。对此，医脉通邀请南方医科大学血液病研究所所长刘启发教授对该研究进行解读。

刘启发 教授

主任医师，教授，博士生导师

南方医科大学血液病研究所所长

广东省血液肿瘤首席专家

亚太地区血液学学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会造血干细胞应用学组副组长、感染学组委员

中国医师协会血液医师分会常务委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

广东省医学会细胞治疗学会副主任委员

Journal of Hematology & Oncology（IF：4.93）、中华内科学杂志和中华血液学杂志等11家核心期刊编委或常务编委

研究介绍

RECHA2研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验。该研究比较了allo-HSCT后并发SR-aGVHD的12岁及以上患者，使用口服芦可替尼10mg Bid治疗方案与最佳可用治疗方案（研究人员选择的九种常用治疗方案）的疗效及安全性。主要终点是第28天的总缓解率（ORR），关键次要终点是第56天的持续缓解率（DOR）。

来自22个国家/地区、105个治疗中心的309例患者接受了随机分组，其中芦可替尼组154例，最佳可用治疗组（BAT组）155例。基线时，共有104例患者（34％）患有II级aGVHD，136例患者（44％）患有III级aGVHD，62例患者（20％）患有IV级aGVHD，两组中不同级别aGVHD的患者分布相似。患者的中位年龄为54岁（范围：12~73），其中有9例为青少年患者，59％为男性。患者基线特征详见表1。

BAT组中最常见的疗法是体外光分离置换疗法（ECP），有41例患者（41/150，27％）接受了此种疗法。BAT组中有49例患者（49/155，32％）因对治疗无反应，在第28天或之后改用芦可替尼治疗。芦可替尼组患者的中位随访时间为5.04个月（范围：0.03~24.02），BAT组为3.58个月（范围：0.03~23.62）。数据截止日期为2019年7月25日。

研究结果

芦可替尼组第28天的ORR与第56天的DOR均优于BAT组

研究显示，芦可替尼组第28天的ORR高于BAT组（62％ [96例] vs 39％ [61例]；优势比为2.64；95％CI：1.65~4.22；P<0.001），两组达完全缓解（CR）的患者比例分别为34％（53例）与19％（30例）；芦可替尼组第56天的DOR也高于BAT组（40％ [61例] vs 22％ [34例]；优势比为2.38；95％CI：1.43~3.94；P<0.001）。（见图1）

芦可替尼组不同级别aGVHD患者的ORR均高于BAT组，且优势比在IV级最高；两组不同部位受累aGVHD均有所改善；芦可替尼组的最佳ORR亦高于BAT组

基线时具有II/III级aGVHD的患者治疗后出现缓解的比例较高。其中，II级aGVHD患者出现缓解的比例分别为75％（40/53，芦可替尼组）与51％（27/53，BAT组）；III级aGVHD患者的比例为56％（40/71，芦可替尼组）与38％（27/72，BAT组）。然而，基线时为IV级aGVHD的患者中，芦可替尼组缓解的优势比最高（芦可替尼组53％[16/30] vs BAT组23％[7/30]；优势比为3.76；95％CI：1.24~11.38）。两个治疗组中，皮肤、肝脏、上消化道和下消化道受累的aGVHD评分均有改善。

28天内的最佳ORR，即在28天内（含第28天）的任何时间，包括开始接受针对aGVHD的其他全身治疗之前，出现完全/部分缓解患者的比例，芦可替尼组为82％（126例），BAT组为61％（94例）（优势比为3.07；95％CI：1.80~5.25）。

芦可替尼组治疗应答丧失的发生率低于BAT组，无治疗失败生存期长于BAT组

据估计，芦可替尼组6个月时治疗应答丧失的发生率为10%，BAT组为39%。与BAT组相比，芦可替尼的中位无治疗失败生存期（FFS）明显更长（5个月 vs 1个月；血液病复发/进展、非复发相关死亡或需增加aGVHD全身治疗被定义为治疗失败，治疗失败的危险比为0.46；95% CI：0.35~ 0.60）。（见图2）

芦可替尼组在1个月时治疗失败的累积发生率低于BAT组（18％ vs 49％），并且在18个月内持续低于BAT组，第18个月时治疗失败的累积发生率两组分别为61％和82％。

芦可替尼不增加复发与NRM的风险；芦可替尼组OS长于BAT组

两组患者在第18个月时的癌症复发/进展的累积发生率分别为13％（芦可替尼组）与19％（BAT组）；非复发相关死亡（NRM）的累积发生率分别为49％（芦可替尼组）与51％（BAT组）。芦可替尼组的中位总生存期（OS）为11.1个月，而BAT组为6.5个月（死亡危险比为0.83；95％CI：0.60~1.15）。（见图3）

安全性数据与既往报道基本一致，芦可替尼组血小板减少症的发生率高于BAT组，贫血、感染与巨细胞感染的发生率也略高于BAT组

芦可替尼组的111例患者（111/154，72％）与BAT组中的132例患者（132/155，85％）均出现了治疗终止；最常见的原因是缺乏疗效（分别为32 [21％]和68 [44％]）。芦可替尼组的中位治疗时间为63天（范围：6~396），BAT组为29天（范围：1~188）。芦可替尼组的中位剂量强度为16.8 mg/d（四分位间距：11.9~19.6）。芦可替尼组中的152例患者与BAT组中的150例患者均接受了至少一种试验治疗。

两组中的大多数患者在治疗过程中均出现了不良事件。直到第28天，最常见的不良事件是血小板减少症（芦可替尼组50例 [50/152，33％] vs BAT组27例 [27/150，18％]），贫血（46例 [30％] vs 42例 [28％]）和巨细胞病毒感染（39例 [26％] vs 31例 [21％]）。

截至第28天，芦可替尼组的34例患者（22％）与BAT组的28例患者（19％）发生了3级严重程度的感染；数据截止时，两组分别为56例（37％）与42例（28％）。

截至28天时，芦可替尼组的58例患者（38%）与BAT组的13例患者（9%）因不良事件调整了药物剂量，两组分别有17例（11%）与7例（5%）患者因不良事件停用了药物。

截止日期时，芦可替尼组有47%的患者死亡，BAT组有51%的患者死亡，两组中的大多数死亡均由aGVHD引起（22%和25%）。

总结

芦可替尼是第一个在SR-aGvHD患者的III期临床试验中，显示优于BAT的新药，也是唯一一个被FDA批准用于12岁以上的SR-aGVHD患者的药物。本试验表明，在II~IV级SR-aGVHD患者中，芦可替尼治疗组在第28天的ORR与第56天的DOR显著高于BAT组，这些数据也支持先前的研究结果，包括REACH1与Zeiser等人的多中心回顾性调查。

芦可替尼组在第18个月时的癌症复发/进展与NRM累积发生率均低于BAT组，可见芦可替尼未增加复发与NRM的风险。截止第56天的数据显示，芦可替尼组的OS优于BAT组，此时的总体生存数据还不够成熟，无法得出关于生存效益的结论，但两组患者死于aGVHD的比例无显著差异。

该试验中，芦可替尼的安全性与已知一致，在SR-aGVHD患者治疗中最常见的毒性作用——血小板减少症的发生率高于BAT组，贫血、感染和巨细胞感染略高于BAT组，基本符合预期。

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希望以后这个药能针对SR-aGVHD aGVHD cGVHD乃至并入移植体系而进行救助/报销，嗐 估计够呛～

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