本文来源：高博医生团队
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近几年来CAR-T细胞疗法发展迅速，在B系肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展，针对T系血液肿瘤的CAR-T治疗也成为了医生和患者关心的热点。CD7 CAR-T是怎么治疗T系血液肿瘤的？存在哪些难点与挑战？什么样的患者能接受CD7 CAR-T治疗？治疗效果如何？
2月26日，在高博医疗集团北京博仁医院举办的“博医同行·T系血液肿瘤CAR-T病友患教会”主题活动上，潘静主任对CD7 CAR-T进行了科普解读，下面小编带你一文读懂CD7 CAR-T。
什么是CD7 CAR-T？
CD7 CAR-T是针对T系血液肿瘤的免疫治疗
CAR-T又叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）细胞。如图1所示，原本的淋巴T细胞只有绿色的靶标，只能消灭细菌和病毒造成的感染，是个战斗力普通的小兵；经过人为的改造，给T细胞加装了一个红色的新“武器”(肿瘤嵌合抗原受体)后，它就被改造成了超级战士CAR-T细胞，可以特异性识别肿瘤细胞上的靶抗原，找到善于伪装的肿瘤细胞并杀伤它们，实现对癌细胞更精准的打击。
CD7是T细胞表面一个非常稳定的标志物，无论是幼稚的T细胞还是成熟的T细胞都会表达CD7，所以不管是幼稚T细胞肿瘤（T-ALL/LBL/NKT细胞白血病）患者，还是成熟T细胞肿瘤（外周T细胞淋巴瘤、NKT细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤）患者，基本都高表达CD7，针对这个靶点的CAR-T治疗就是CD7 CAR-T。
难点和挑战
CD7 CAR-T的临床应用，主要有两个难点
T系CAR-T与B系CAR-T有截然的区别，T系CAR-T在临床应用非常难。第一是起效难，T细胞的靶点特殊，需要通过巧妙的临床设计让CAR-T在患者身上起效；第二点，一旦起效后，患者会不会出现免疫缺陷？
难点1：T细胞与肿瘤细胞上相同的靶点，会引起自相残杀
所有的T细胞上面都有CD7，T系血液肿瘤恰恰就是T细胞生病了， 而CAR-T细胞作为一种T细胞，也表达CD7，这意味着免疫细胞没有与肿瘤细胞区分的靶点。如果制造出来CAR-T细胞，它自己的绿色靶标是CD7，但红色武器却是针对CD7的（如图2所示），等它进入人体不仅会杀灭肿瘤细胞，也会攻击自己的同伴。
这个问题很大程度限制了CAR-T细胞疗法在T系肿瘤中的开展。最初，我们做体外培养的时候看到当CAR-T细胞培养到第五六天时，所有的细胞全部死光、一片狼藉，它们在互相残杀，没有细胞能活下来。
解决办法：制备不表达CD7 的CD7 CAR-T
我们团队通过特殊的方案制备出不表达CD7的CD7 CAR-T，也就是把绿色的靶标删掉（见图3），培养出来的CAR-T细胞没有CD7表达，就只会杀CD7阳性的肿瘤细胞，而不会攻击同伴。这是非常大的突破，也是患者可以从治疗中获益的原因。
难点2：T细胞缺失后，会不会出现继发性免疫缺陷？
我们知道，输注B系CAR-T细胞之后会出现B细胞缺陷，因此需要输注丙球蛋白。T细胞是人体正常免疫功能细胞，一旦CAR-T起效后，T细胞被清除，患者会不会出现免疫缺陷？如果T细胞缺陷非常严重、持续免疫缺陷超过半年，会不会像艾滋病一样容易发生感染？
另外，正常人还有7~9%的CD7阴性的正常T细胞，这群亚型细胞在1988年被发现，具体的功能没有特别的研究阐述。相当于身体里的免疫细胞军队中，有一小支部队从来没有被重视过，不知道他们会不会打仗，有没有其他功能。当CAR-T治疗起效后，平时打仗的部队——CD7阳性的T细胞都被消灭，这群阴性的细胞能不能担当重任？答案暂时也是不知道。这就是CAR-T在T系肿瘤治疗中最大的难点。
可喜的是，近期有一部分基础研究数据显示，CD7阴性的T细胞有一定的免疫功能，功能几乎和正常的T细胞一样。
T系血液肿瘤患者想做CD7 CAR-T，需要满足什么条件？
1.肿瘤细胞表面CD7全表达
肿瘤细胞表面CD7是否全表达需要看两类报告单：骨髓流式报告或者病理免疫组化报告。骨髓流式报告会显示肿瘤细胞是否表达CD7；如果做了髓外肿块的病理检查，病理免疫组化的结果上面会写CD7是否阳性，表达率多少，一般认为70%以上是全表达。
2.肝脾不能太大
如果肝脾很大，CAR-T回输后很快会被脾脏消耗掉，无法让CAR-T扩增起效；另一方面，CAR-T本身会产生一系列免疫原性，如果第一次输入无效，后面再输效果不会太好。所以肝脾巨大的患者，建议先降低肿瘤负荷，减轻后再做治疗。
3.没有明显的感染
很多B系CAR-T是带着感染做的，也确实有一些合并严重肺部感染的患者能挺过来，但T系CAR-T和B系不太一样，哪怕只有一点小感染，恢复期都会变很长（大概两个月左右），如果患者合并败血症进行治疗，可能后果会更严重。因此，不建议有明显感染的患者做CD7 CAR-T，一定要提前把感染控制好。
4.未移植患者有异基因造血干细胞移植供者
化疗后没有缓解或者化疗复发的患者，一定要有移植的供者选择才可以考虑CAR-T，供者可以是父母半相合、同胞半相合/全相合、或者非血缘。只要患者能符合移植的条件，就可以尝试这个治疗。
CD7 CAR-T的治疗效果怎么样？
有什么样的进展？
CD7 CAR-T Ⅰ期临床试验已经结束，试验最大的临床突破在于不用在意患者的肿瘤负荷，可以通过采集供者正常的T细胞代替患者的T细胞，也就意味着治疗能覆盖大多数T系血液肿瘤患者。初步结果显示，治疗的成功率在90%以上。患者临床反应比B系CAR-T的反应稍微剧烈，目前还算安全。患者获得缓解之后，如果是没有接受过移植的患者，还是需要做移植才能得到长期治愈的可能；如果是移植过的患者，目前没有患者接受二次移植，也没有患者出现严重的感染。
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专家介绍
副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。
2015年起，从事CAR-T细胞治疗的临床研究工作，每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD19-CAR-T大规模研究和CD22-CAR-T大规模研究，CD19-22序贯CAR-T研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia上。并多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。
2020年起，建立T系肿瘤CAR-T细胞治疗的稳定临床体系，目前完成包括T-ALL/LBL, NK-T细胞淋巴瘤在内的CD7 CAR-T 1期临床试验，目前主持的2期临床试验正在进行。除外B，T系肿瘤，同时探索髓系肿瘤CAR-T的治疗，包括主持的优化的CD33，D371，CD123 CAR-T细胞治疗相关临床试验正在进行中。
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