慢性移植物抗宿主病管理的最新药物进展

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引言
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是一种非常具有挑战性和复杂的综合征，具有类似于自身免疫性疾病和其他免疫性疾病的多种临床特征。cGVHD的表现可能主要是炎症性或纤维化，或两者兼而有之。cGVHD的症状和表现具有异质性和多形性。它可能仅限于单个器官或可能广泛分布，但患者通常至少累及三个器官。慢性GVHD及其治疗涉及长期使用（中位2-3.5年）免疫抑制，并且与高发病率、对生活质量（QoL）的长期负面影响和晚期死亡率有关。

美国多中心报告说，cGVHD是非复发死亡率(NRM)最常见的原因（37.8%），与器官衰竭，感染或未另行说明的其他原因有关。严重的皮肤和肺部cGVHD表现与NRM增加有关，NRM在没有平台的情况下增加。

该综述将讨论最近几年批准的药物，以及有关cGVHD管理和开发中作者认为有前途的其他药物。于上个月发表在《American Journal of Hematology》

标准一线治疗

在过去的40年中，大剂量皮质类固醇仍然是中重度cGVHD的标准一线治疗，而轻度cGVHD通常通过局部治疗。全身性治疗通常延长（大约1年）。2-3年内缓解率约为50%，超过一半的患者需要在2年内接受二线治疗。此外，皮质类固醇与显著毒性有关，包括感染、肌肉无力、骨质流失、缺血性坏死、白内障、情绪变化、高血糖和其他短期和长期副作用。大多数患者需要类固醇以外的治疗。

超越初始治疗

标准定义已由NIH和欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）与国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）发布以帮助确定哪些患者需要二线治疗cGVHD。

类固醇难治性 cGVHD 定义

泼尼松龙≥1 mg/kg/天（或同等剂量糖皮质激素）持续 1-2 周或稳定 cGvHD 期间，以 0.5 mg/kg/天（或每隔一天 1 mg/kg）服用至少 4 周时表现进展。

类固醇依赖性cGVHD定义

泼尼松龙>0.25mg / kg /天或每隔一天>0.5mg / kg（或同等剂量糖皮质激素）来防止表现的复发或进展，如至少两次尝试将剂量减少到较低水平的失败尝试，间隔至少8周。

计量换算

可的松 25mg = 氢化可的松 20 mg= 强的松/强的松龙5mg = 甲泼尼龙/曲安西龙 4mg = 地塞米松 0.75mg= 倍他米松 0.6 mg

直到最近，还没有二线治疗的标准护理。多年来，已经评估了几种疗效和毒性各异的二线药物，包括体外光分离置换术（ECP）、利妥昔单抗、伊马替尼、甲氨蝶呤、喷司他丁、间充质干细胞(MSC)、间充质干细胞衍生的细胞外囊泡(MSC-Evs)、Treg细胞、霉酚酸酯、mTOR抑制剂（如西罗莫司）和白细胞介素-2 （IL-2）等。通常，单机构回顾性和前瞻性研究表明二线治疗的反应率很高，但由于研究设计欠佳，结果难以解释。治疗选择基于医生经验、易用性、监测需求和毒性风险。

预防和治疗慢性GVHD的7种机制方法

新型cGVHD治疗的重点已从使用广泛、长期的免疫抑制和大剂量皮质类固醇转向靶向与cGVHD病理生理学相关的特定机制途径的药物。靶标包括同种异体活性供体 T 细胞、同种异体和自身反应性 B 细胞以及 CD4 + FoxP3+ 调节性 T （Treg） 细胞。除了开发和完善cGVHD诊断、分级、反应标准和重要的临床试验终点外，我们对cGVHD发病机制的了解也越来越多，现在FDA批准了三种药物用于cGVHD的二线及以后的治疗。

伊布替尼(Ibrutinib)二线治疗

Ibrutinib被设计为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白的选择性和不可逆抑制剂，其在B细胞受体信号传导和B细胞和T细胞的活化中起重要作用。总反应率(ORR)达67%（21%完全缓解，41%部分缓解，71%人获得大于20周的持续缓解），但实际结局较差且具有较高发病率的侵袭性真菌病。在其他重要临床终点观察到的积极趋势以及没有其他安全性趋势和担忧表明，伊布替尼可能对一些既往未经治疗的cGVHD患者有价值。

[22年8月FDA获批伊布替尼治疗接受过至少1线系统治疗失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的1岁以上儿童患者，国内已上市，药店或医院都可以购买]

芦可替尼(Ruxolitinib)二线治疗
Ruxolitinib是Janus kinases 1和2（JAK1 / 2）的抑制剂。它通过干扰细胞因子受体介导的各种促炎细胞因子的信号传导来抑制T细胞活化。这会影响效应T细胞的下游增殖，从而减少组织损伤和纤维化，并损害树突状细胞的功能，导致同种异体活性T细胞活化减少。

最近，一项多中心、开放标签、III 期随机试验报道了芦可替尼与最佳可用疗法 （BAT） 对 329 名 ≥12 岁中度至重度类固醇难治性/依赖性 cGVHD 患者的疗效。结果显示，在cGVHD和类固醇反应不足的患者中，与BAT相比，芦可替尼在第24周显著改善了多种结局。芦可替尼的ORR高于BAT组（50% vs 26%）。

[21年9月FDA获批芦可替尼用于治疗一线或二线全身治疗失败的成人或12岁以上慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，23年4月又获得中国药监局批准用于急排治疗。在慢排尤其皮排中应用越来越靠前]

二线治疗后失败后的治疗：贝舒地尔(Belumosudil)

Belumosudil是一种研究性口服选择性抑制剂，用于Rho相关含线圈的蛋白激酶2（ROCK2）。ROCK 是促纤维化信号的整合者，通过应力纤维形成和促纤维化基因的转录调节多种促纤维化过程，包括促纤维化过程下游的肌成纤维细胞活化。它下调促炎Th17细胞并上调Treg细胞以重建免疫稳态。

在一项剂量递增研究 （KD025-208） 中，54 例既往接受过 1-3 线全身治疗的 cGVHD 患者使用贝舒地尔的 ORR 为 65%。这使得FDA突破性疗法指定贝舒地尔200毫克，每日一次，用于治疗≥2线全身治疗失败的cGVHD患者。

[21年受FDA批准，之前在海南博鳌可以买到，而今年8月中国药监局批准贝舒地尔用于治疗慢排，未来几个月将可以在药店购买，它可能是目前肺排效果不错的药]

其他 cGVHD 疗法

体外光分离置换疗法(Extracorporeal photopheresis，ECP)

ECP 是一种基于细胞的免疫疗法，涉及在暴露于 8-甲氧基补骨脂素和紫外线 A （UVA） 光照射后重新输注自体单核细胞。安全性高且不影响移植物抗白血病作用，推荐用于糖皮质激素抵抗型cGVHD。治疗缓解率12～66%，尤其适用于皮肤、口腔病变者。

[但目前国内暂时没有使用]

抗CD20单克隆抗体

靶向CD20 + B细胞的抗CD20单克隆抗体也在类固醇难治性cGVHD中进行了研究。一项前瞻性 I/II 期研究纳入了 21 例接受利妥昔单抗治疗的类固醇难治性 cGVHD 患者，临床缓解率为 70%，其中包括 2 例 CR 患者。值得注意的是，反应仅限于慢性 GVHD 皮肤和肌肉骨骼表现的患者，并且在治疗后持续 1 年。

[利妥昔，已上市]

艾克利单抗(Axatilimab)

Axatilimab是目前正在研究的一种新型药物。它针对的途径与其他cGVHD治疗不同。它是一种IgG4人源化单克隆抗体。集落刺激因子-1 （CSF-1） 已被证明可促进供体来源的单核细胞生长和分化为巨噬细胞（通过其受体 [CSF-1R] 的信号传导），进而促进成纤维细胞活化和胶原蛋白生成，导致在 cGVHD 患者中观察到的各种表现。艾克利单抗与CSF-1R结合具有高亲和力，可以减少这些促炎巨噬细胞的数量，并在cGVHD的治疗中发挥有意义的作用。通过静脉输注给予艾克利单抗已显示出临床活性，并且在一项 I 期研究中耐受性良好。

阿巴西普（Abatacept）

目前正在研究的用于治疗类固醇难治性cGVHD的第二种药物是Abatacept。这是一种修饰的抗体，可与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合，从而减少CD28介导的T细胞活化。在临床前模型中，CD28阻断已被证明可以通过控制T细胞活化来预防GVHD。49%-51%的患者使用后达到临床部分缓解(PR)，严重感染并不常见，输液耐受性良好。

小结

慢性GVHD仍然是同种异体HCT最重要的长期并发症，但该领域在过去十年中发生了重大变化。

在理解cGVHD的生物学途径方面取得了显著进展，从而使批准用于类固醇难治性cGVHD的新药进行靶向治疗的开发。

因此，伊布替尼和芦可替尼可以作为二线治疗，然而伊布替尼侵袭性真菌感染的高发病率和较差的实际结局使芦可替尼成为首选的治疗方法。然后，贝舒地尔被批准用于≥2线全身治疗失败的患者。此外，为了尽量减少与有害皮质类固醇的暴露，在一线环境中评估了在类固醇中添加伊布替尼，结果为阴性。

尽管如此，芦可替尼和贝舒地尔仍然是一线评估的替代有希望的药物，以尽量减少有害皮质类固醇的暴露，保持功能和活动能力，预防残疾，并改善生活质量和总生存。

参考文献：
Malard F, Mohty M. Updates in chronic graft-versus-host disease management. Am J Hematol. 2023 Jul 22. doi: 10.1002/ajh.27040. Epub ahead of print. PMID: 37483142.