贡铁军教授、竺晓凡教授：2023年CSCO指南ALL治疗部分更新解读

本文来源：血液肿瘤资讯

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万物复苏春意浓，柳枝垂动绿如绸。2023年4月21-22日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会在广州盛大举行。本次会议涵盖了多个肿瘤领域的内容，其中《2023年CSCO恶性血液病诊疗指南》和《2023年CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南》对于急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗进行了相应更新。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，并特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授和中国医学科学院血液病医院竺晓凡教授进行专访，从最新的临床研究进展、治疗指南的修订内容等方面详细介绍了ALL治疗的最新策略，以供参考。


2023年最新CSCO指南中针对ALL治疗的更新

2023年CSCO恶性血液病诊疗指南——ALL治疗更新

Ph- ALL

· 年龄分组界定值：由国内指南“60岁”修改为“65岁”，与国际指南一致。

· 诱导治疗：“≥65岁组“增加“奥加伊妥珠单抗+Mini-CVD方案”作为III级推荐。

· 缓解后治疗：增加对“贝林妥欧单抗清残治疗”的注释。

· 增加“成人ALL危险度分层强调依据治疗前分子和细胞遗传学异常划分”的注释。增加“MRD检测方法”的注释。

· 维持治疗：增加“建议使用基因组DNA确定患者TPMT基因型，以优化6-MP给药，尤其是在标准剂量下经历骨髓抑制的患者”。

复发难治ALL

· Ph-ALL中B-ALL，推荐贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗调整为I级。增加“获得缓解后桥接异基因造血干细胞移植”为I级推荐。

· Ph+ ALL中ABL激酶突变状况推荐贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗为II级。调整“嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T)治疗推荐级别为II级。

2023年CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南——ALL治疗更新

ALL

· ALL治疗是以化疗为主的整体综合治疗模式，确诊后应根据危险程度分组进行 分层治疗以取得最佳治疗效果。仅极少数高危、难治、复发ALL患儿需要行异基因造血干细胞移植治疗。

· 贝林妥欧单抗治疗方案：用法：5ug/m2/dx1w，15ug/m2/dx3w，持续静滴；输注6~12h前，予地塞米松10mg/m2静脉输注(最大20mg)，输注30min前，予地塞米松5mg/m2静脉输注(最大10mg)；对于高肿瘤负荷的患儿，应先予减瘤方案。

贝林妥欧单抗关键临床研究梳理及专家观点

成人篇

BLAST研究

BLAST研究是一项开发标签、单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，也是第一个以MRD为终点的ALL国际多中心临床试验。该研究纳入116例成人B-ALL患者，至少3次强化疗后血液学完全缓解但MRD持续阳性（≥10-3），接受贝林妥欧单抗治疗至多4个周期，主要研究终点是治疗1周期后的MRD阴性率。结果显示，在113例可评估的患者中，大多数（78%）患者获得MRD阴性，中位总生存（OS）长达36.5个月。贝林妥欧单抗治疗后达到MRD缓解的患者，其中位OS较未达到缓解的患者有显著提高（38.9 vs 12.5个月）[1]。

TOWER研究

TOWER研究是一项对比贝林妥欧单抗和化疗方案治疗成人R/R ALL的全球Ⅲ期临床试验，结果显示，相较于标准化疗组，贝林妥欧单抗组的OS显著提高（中位OS分别为7.7个月和4.0个月，HR 0.71, 95%CI, 0.55～0.93, P=0.01）[2]。

ALCANTARA研究

ALCANTARA研究探索了贝林妥欧单抗在TKI复发或不耐受Ph+ALL患者中的应用，结果显示45例患者中36%在2个周期内达CR或CRh，中位RFS和中位OS分别为6.7个月和7.1个月，7例成功进行HSCT[3]。

专家观点前瞻



ALL是一种起源于淋巴细胞前体细胞的恶性肿瘤，占所有白血病的15%，占急性白血病的30%～40%。随着新药的不断问世，尤其是免疫治疗药物的不断涌现，ALL患者的预后显著改善。其中，作为全球首个并唯一获批的靶向CD19和CD3的细胞衔接分子（BiTE），贝林妥欧单抗能够与B细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合，激活内源性T细胞，使其定向溶解CD19+细胞，从而杀灭肿瘤细胞。

多项相关临床试验充分证实了贝林妥欧单抗治疗ALL的有效性和安全性。贝林妥欧单抗的应用探索逐步填补了不同疾病阶段或状态的ALL患者相关数据方面的空白。从此次CSCO指南ALL部分更新中可以看到，随着循证医学证据的不断积累，贝林妥欧单抗的推荐治疗地位正逐渐提高。此外，有关贝林妥欧单抗与TKI、免疫检查点抑制剂、化疗等联合方案的探索也取得了积极的研究结果；相信未来会出现更多全新的治疗模式，最终提升成人ALL患者的整体疗效。

儿童及青少年篇

MT103-205研究

MT103-205是一项针对R/R B-ALL患儿的开放标签、多中心、单臂研究。接受贝林妥欧单抗治疗的70例患儿中，有40例曾接受异基因造血干细胞移植，39名患者存在难治性疾病。研究显示，在前两个周期内，有27例患者（39%）达到了临床完全缓解[4]。

RIALTO研究

RIALTO研究是一项欧美多中心的拓展性研究，入组患儿接受2个周期的贝林妥欧单抗诱导治疗，达到CR者可继续接受最多3个周期的巩固治疗[5]。该研究共纳入了110例患儿，有57例（52%）达到了MRD反应的CR，中位OS为14.6个月，MRD反应者与MRD无反应者相比，中位OS显著改善（未达到vs 9.3个月；HR 0.18；95% CI, 0.08～0.39）。

AALL1331研究

AALL1331研究是贝林妥欧单抗在儿童R/R B-ALL开展的一项关键性研究，对比贝林妥欧单抗和化疗作为巩固方案治疗中高危首次复发的儿童R/R B-ALL的疗效和安全性。中位随访2.9年，贝林妥欧单抗组和化疗组的2年DFS分别为54.4%和39.0%（HR=0.70[95%CI，0.47-1.03]）；P=0.03)。贝林妥欧单抗组的两年OS率达71.3%，而化疗组仅有58.4% [6]。

专家观点前瞻



ALL是目前儿童中发病率最高的恶性肿瘤之一，其中大部分的免疫分型为B-ALL。尽管ALL患儿的总体预后随着医疗进步得到了改善，但仍有20%的患者最终难治或复发。现如今，B-ALL的治疗已经迈入了免疫治疗的新阶段，其中CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗已被国家药监局药品审评中心（CDE）批准用于治疗成人和儿童复发/难治的B-ALL患者。

规范化诊疗是改善ALL患儿预后的基本要素和前提，在CSCO等相关诊疗指南的指导下，各地规范化诊疗水平不断得到发展。此次CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南更新特别强调了贝林妥欧单抗治疗方案在儿童ALL中的规范化应用，应引起临床重视。截止目前，以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗联合方案在新诊断B-ALL成人患者中的应用探索，已经积累了一定的数据；期待未来在ALL儿童及青少年患者中也能得到相似的临床试验结果、积累更多的数据，为改善ALL儿童及青少年患者未被满足的临床需求添瓦加砾！

参考文献
1. Gökbuget N, et al. Blood. 2018;131(14):1522-1531.
2. Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847.
3. Martinelli G, et al. J Clin Oncol 2017;35:1795-1802.
4. von Stackelberg A, et al. J. Clin. Oncol. 34, 4381–4389 (2016).
5. Locatelli, F. et al. Blood Adv. 6, 1004–1014 (2022).
6. Brown, Patrick A et al. JAMA vol. 325,9 (2021): 833-842.