吴文教授：IDH1/IDH2突变AML患者生命新曙光

白血病分为急性白血病和慢性白血病，随着特效药的研发，慢性白血病逐渐走向类似于糖尿病、高血压等慢性疾病的管理，患者生存期比较长，预后较好，但急性白血病仍然面临着未被攻克的挑战，急性髓系白血病（AML）是急性白血病中的一种，近年来相关治疗靶点成为研究热点。上海交通大学医学院附属瑞金医院吴文教授分享IDH1/IDH2突变的急性髓系白血病患者治疗新方法。

Q：急性髓系白血病患者有哪些症状？

患者会出现包括发热、乏力、呼吸困难、出血（皮肤见出血点或淤青、齿龈出血或鼻腔出血等）、体重减轻和食欲减退等。部分为非特异症状。诊断白血病需要一系列正规检查方能确诊，这里提醒大家，健康人群不要因为其中某些症状就对号入座，影响心理状态。

Q：急性髓系白血病该如何诊断？

就诊后医生通过询问病史、体格检查，如果怀疑是白血病会进行血常规、外周血涂片、出凝血指标等初筛检查，初筛后医生就会做出大致判断。

如果有问题会进行进一步的检查如骨髓穿刺和涂片，除了形态学检查，还需进行细胞遗传学、流式细胞检测以及基因分子学检测，基因二代测序目前已经成为白血病诊断非常重要的检测手段。

金洁教授今年3月发表的文章对WHO2022第5版急性髓系白血病分类进行了解读，可以看到第5版对急性髓系白血病的分类较之前做出了较大调整，如上图所示。值得注意的是AML伴重现性遗传异常的诊断标准中取消了≥20%原始细胞的要求（除外伴BCR∷ABL,CEBPA突变）[1]。

复发AML诊断标准为AML完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。

难治性白血病诊断标准为经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；在12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。

Q：急性髓系白血病患者化疗期间会出现哪些化疗相关不良反应？

感染

由于化疗后白细胞减少或粒细胞缺乏，可发生感染，如发热（体温>38℃）、寒战、咽痛、耳朵痛、头痛、鼻窦痛、咳嗽咳痰、腹泻、排尿时疼痛、留置导管穿刺局部红肿疼痛等症状；腹泻患者可出现大便呈水样、糊状，严重腹泻或持续腹泻时可出现脱水、电解质紊乱、营养不良等；患者腹泻后应每日摄入足量水分包括含电解质的饮料，少量多餐，选择富含钾、钠元素的食物，保持肛周清洁干燥。

如出院在家出现以上这些情况建议患者朋友立即就医，需要进行血常规等检查，服用任何解热药物前，必须咨询医生、避免压力过大、营养不良、睡眠不足；

患者需要勤洗手，保持留置导管穿刺局部干净，注意口腔卫生，食用经过充分烹饪的食物，避免去人多的公共场所来预防感染。

贫血

可出现非常疲乏、呼吸困难、头重脚轻、头晕、头痛、心跳加速、皮肤苍白等症状；

因此，贫血时需要保存体力，寻求或接受他人在日常生活上的帮助，注意休息，选择富含蛋白质或铁的食物。

出血

化疗药物可引起骨髓抑制，血小板减少从而引起患者出血，大多数患者皮肤出现瘀点瘀斑，有些患者会出现口腔或鼻腔出血、眼睛球结膜出血或眼底出血导致视物模糊等，少数严重者可出现颅内出血。一般给与止血药物、升血小板药物（如TPO、白介素-11或加用TPO受体激动剂）、输注单采血小板等治疗。

恶心、呕吐

可出现胃部不适、恶心、呕吐等症状；
化疗前应用止吐药物可以缓解这些症状，摄入足量水分，避免摄入油腻、煎炸、辛辣刺激的食物。

Q：请吴教授为大家介绍一下急性髓系白血病的IDH基因突变

有研究显示[2]，在中国人中，IDH1突变率为3.7%，除在M1（6.25%）、M2（4.28%）、M5（7.32%）亚型中发生少量突变，其他亚型均未检测到突变；IDH2突变率为11.11%，IDH2突变在AML中的中位年龄偏高，血小板数中位数高，在M0患者中突变率为50%。

IDH突变可以导致肿瘤代谢物2-HG（二羟基戊二酸）水平升高，导致DNA和组蛋白高度甲基化，从而使原始粒细胞正常分化受阻，进而使未分化原始粒细胞出现无节制增殖，导致AML的发生。

Q：急性髓系白血病患者IDH基因突变应该如何治疗？

目前IDH1靶向药艾伏尼布已经在我国上市，它通过与突变IDH1可逆性结合，降低肿瘤代谢物2-HG水平，促进细胞正常分化，从而发挥抗肿瘤作用，同时又可有效避免骨髓抑制、降低感染风险。目前国内艾伏尼布的价格是69800元一盒，规格是每盒0.25g*60片，还没有纳入医保，患者需要自费。

IDH2靶向药恩西地平可降低2-HG的含量从而诱导白血病细胞分化，国外已上市，目前尚未在我国上市。据了解恩西地平中国香港版价格278800元左右，规格为100mg*30片一盒。

但已有临床数据表明，当使用单一靶向IDH1突变或靶向IDH2突变的抑制剂时，细胞质的IDH1突变和线粒体的IDH2突变会相互转化。通过同时抑制IDH1和IDH2突变，有望为具有IDH突变的癌症患者提供治疗效益，并可能解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。

目前我们中心正在开展一项伴IDH1和/或IDH2突变的恶性髓系血液肿瘤中的临床试验，该药物可以同时抑制IDH1和IDH2突变，中期研究结果显示良好的有效性和安全性。

吴文教授带大家了解了急性髓系白血病临床表现、诊断、治疗等知识，也帮助大家理清了诊疗思路，相信白血病如何诊疗大家已经了然于胸。相信在未来，更多的患者能够找到适合自己的靶向药。

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