吴彤主任：白血病造血干细胞移植后复发的防治

本文来源：医脉通血液科

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复发是白血病造血干细胞移植失败和死亡的主要原因之一，据CIBMTR（国际骨髓移植研究中心）统计，自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）后复发死亡率占全部死亡原因的78%，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后的复发死亡率占全部死亡原因的23~34%。移植后复发一般预后较差，有效且副作用轻的治疗比较有限。移植后复发的治疗需要个体化，要根据患者的一般状态、既往的治疗、疾病的特点及复发的早晚等因素进行综合分析以确定适宜的治疗方案。

01
造血干细胞移植后复发的治疗原则

（一）、Auto-HSCT后复发

CIBMTR资料显示完成最多的移植类型是Auto-HSCT。Auto-HSCT治疗最多的一类疾病是多发性骨髓瘤，其标准治疗是缓解后行Auto-HSCT，可显著延长多发性骨髓瘤患者的生存期。Auto-HSCT治疗的第二大类疾病是淋巴瘤。

Auto-HSCT后复发，应该选择什么样的治疗？通常选择Allo-HSCT，但也有一部分会选择二次自体移植，主要适用于疾病恶性度低、第一次Auto-HSCT后1年以上发生的复发及化疗敏感的患者。重度治疗、骨髓储备差及有合并症难以选化疗及二次移植的患者可以选择靶向药物或免疫治疗等新的疗法。Auto-HSCT最主要的失败原因是复发，所以强调在Auto-HSCT前的充分体内净化及Auto-HSCT后给予维持和巩固治疗，以减少复发率，提高治愈率。

（二）、Allo-HSCT后复发

Allo-HSCT后复发的处理需要个体化，要根据疾病的类型及状态、先前的治疗及患者因素（一般状态，合并症，活动的移植物抗宿主病（GVHD），复发的早晚及肿瘤倍增的快慢）决定治疗方案。

Allo-HSCT相较于Auto-HSCT复发率低是由于存在移植物抗白血病效应（GVL），GVL效应的强弱在不同疾病有所差别，在慢性粒细胞白血病（CML）的效应是最强的，其次是急性髓性白血病（AML），在急性淋巴细胞白血病（ALL）的效应是较差的（CML > AML > ALL）。复发后可通过增加GVL来治疗，但不适用于伴有活动GVHD的患者。

02
造血干细胞移植后复发的治疗方法

白血病造血干细胞移植后复发常用的治疗方法包括停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注（DLI）、二次移植、化疗、支持与姑息治疗。

1、停用免疫抑制剂

既往确实有移植后复发仅停用免疫抑制剂就达到完全缓解（CR）的报道，但例数比较少，仅靠停用免疫抑制剂对大多数复发病例是无效的，可能对少数肿瘤负荷低、较惰性的白血病有效。

2、供者淋巴细胞输注（DLI）

在CML患者中，大约70%的病例通过DLI可以达到再次CR，而AML使用DLI达到CR的比例大概只有10-40%，ALL的患者单靠DLI几乎没有治愈的可能。DLI无效的原因主要与肿瘤细胞的快速倍增、免疫逃逸及弱化的免疫反应相关。相较于血液学复发，DLI对微小残留病（MRD）更有效。DLI最主要的副作用是诱发GVHD，同时可能会造成全血细胞减少及增加感染风险。因此为了减轻DLI相关的GVHD，一般主张从低剂量开始，逐渐增加剂量的DLI，这样可减少GVHD而保留GVL，但是这种策略不适用于快速倍增的肿瘤。

3、二次移植

据目前报道，二次移植的长期无病生存率（DFS）约为20-30%，复发率为40%，移植相关死亡率为40%。我们医院采用减低强度预处理的二次移植，明显改善了移植后的DFS。我们共进行了10例二次异基因造血干细胞，均为急性白血病，中位随访10个月，DFS为90%。

4、化疗

对于复发后化疗仍然敏感的患者，可以在化疗后桥接DLI使患者达到CR，必要时可以创造条件进行二次移植。

5、支持与姑息治疗

对常规治疗不获益或不耐受者，以支持与姑息治疗为主。

03
不同类型白血病造血干细胞移植后复发的治疗

（一）、CML复发的治疗

1、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

CML移植后复发需要检测是否存在耐药突变，如果没有耐药突变可以选用Imatinib或dasatinib等TKI药物，如果有T315I突变，则需要选择ponatinib。通常复发时为慢性期者可单用TKI药物，如果复发时是急变期，则需要联合其他治疗。

2、DLI效果显著但GVHD明显

对慢性期复发，初始低剂量DLI，随后逐渐增加剂量，可减少GVHD保留GVL，但不适用于以进展期形式（加速期、急变期）复发的CML。

如果是急淋变，则选用TKI+ALL方案；急髓变则选用TKI+AML方案。复发时为急变期的患者，治疗后缓解期很短暂，因此随后需要使用敏感的药物或其它方法维持治疗，如TKI、DLI或新药治疗。

（二）、AML复发后治疗

1、DLI

对于AML，移植后大于半年的复发或者通过化疗或靶向药治疗在DLI前已经CR的患者，DLI的效果会更好。

2、化疗

AML移植后复发后的化疗方案包括阿糖胞苷+蒽环类（3+7）方案、ANE方案、CAG方案等；对于快速倍增的患者，可以选择FLAG方案或CLAG方案等。总之，移植后的患者造血功能比较脆弱，通常化疗剂量应该适当减量，否则抑制期会比较长，增加感染及出血的风险。

3、去甲基化药物

目前，去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）在移植后复发患者中的应用越来越多。这类药物除了诱导肿瘤细胞的凋亡，还可以提高供者的T细胞和NK细胞功能，增强肿瘤细胞的抗原表达，进而增加抗肿瘤的作用。

4、靶向治疗

靶向药物发展迅速，为移植后复发的患者提供了新的治疗选择，例如Flt3-ITD阳性的患者，可以选择索拉菲尼、舒尼替尼、米朵妥林等。

5、临床研究

目前很多学者也在尝试使用BCL-2抑制剂单用或联合去甲基化药物、GO（CD33单抗结合抗肿瘤药物）、CD38单抗以及CAR-T等新的方法治疗移植后复发的AML。

另有一部分AML患者Allo-HSCT后发生髓外复发（EMR），其发生率为5-12%，占总复发的7-46%，常发生在有急性GVHD或慢性GVHD的病例，在DLI或二次移植后发生率较高，一般通过PET-CT和活检可诊断。一旦有EMR，通常的治疗原则是先全身治疗，必要时加局部治疗。AML Allo-HSCT后EMR的治疗可以选择化疗、放疗、手术、去甲基化药物及免疫治疗（GO、CD38单抗等）。需要注意的是，EMR的DLI作用有限，二次移植后仍易发生EMR。

（三）、ALL复发后治疗

DLI对ALL移植后复发患者的疗效较差。目前，ALL复发后的诱导化疗方案包括常规的hyper-CVAD（CTX+VCR+蒽环类+DEX）、大剂量Ara-C+NVT、FLAG、奈拉滨、氯法拉滨等，但疗效欠佳，治愈率极低。一些新治疗的出现为ALL移植后复发的患者提供了更多选择，例如Ph+的ALL，可以选择TKIs。此外，一些CD3 & CD19双抗或其它抗体（CD20，CD22，CD38）可以使部分患者达到CR，但单抗在体内存在时间较短，需要考虑给予随后的维持治疗。

目前针对B-ALL最有效的治疗是CAR-T治疗（CD19、CD22）。我院针对B-ALL Allo-HSCT后复发采用序贯CAR-T的治疗策略，即先使用第一种CAR-T使疾病达到CR或部分缓解（PR）的时候，序贯应用第二种靶点的CAR-T，旨在乘胜追击，尽量消灭体内的白血病细胞，减少复发，提高DFS。中位随访10个月，24例B-ALL Allo-HSCT后复发接受序贯CAR-T治疗患者的总生存率为87.5%（21例），58.3%（14例）的患者获得了MRD阴性的持续完全缓解，显著优于接受传统治疗的结果。

04
小结

总之，HSCT后复发应强调以预防为主。移植前尽量达到疾病的良好控制，达到CR，甚至MRD- CR。如果判断为化疗难以治愈且威胁生命的白血病，应在缓解后早期移植。对于控制欠佳的血液肿瘤，可以在预处理中加入可能获益的药物，最大程度地清除白血病细胞。移植后密切监测MRD及嵌合率，必要时及时干预。针对有靶点的患者，移植后给予维持治疗（TKIs、FLT3抑制剂、地西他滨、阿扎胞苷等）1-2年。

对于高危复发的疾病，如果没有活动GVHD，免疫抑制剂应适当减量。对于高危复发的疾病，维持轻度的慢性GVHD可降低复发率。给予预防性鞘注，预防中枢神经系统白血病。如果复发时没有活动GVHD，应停用免疫抑制剂；如果有活动的GVHD，尽量换用有抗白血病活性的免疫抑制剂（如：MTX，CTX，西罗莫司等）来替代环孢素或他克莫司。

EMR常是全身复发的先兆，应先全身治疗，必要时加局部治疗。复发时伴有活动性GVHD者易发生免疫逃逸，此时NK细胞治疗可能更有效（NK细胞治疗的疗效在AML好于ALL）。

关于白血病移植后复发防治的相关研究与未来方向包括：了解疾病复发及耐药的机制，以便建立新的移植后治疗策略；重视MRD的监测以便尽早干预，减少血液学复发，改善DFS；更深入地了解GVL的机制，以便GVL与GVHD的分离（增强GVL的同时减轻GVHD）；识别新的肿瘤抗原，发展新的更安全、有效的靶向治疗与免疫治疗。

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