王天有教授：贝林妥欧单抗获批儿童复发难治性B-ALL的意义

本文转自：中国医学论坛报

近日，全球首个 CD3-CD19 双特异性抗体、百济神州贝林妥欧单抗（倍利妥®）获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗儿童复发或难治性（R/R）前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。至此，这一全球“First-in-class”创新药适应症已全面覆盖中国成人和儿童 R/R B-ALL 患者，也将惠及更多中国患儿。本文中首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授结合临床现状，解读相关循证，点评获批意义。

远期预后不佳，未尽之需显著：

儿童R/R B-ALL亟待新型疗法改善现状

ALL 是儿童最常见的恶性肿瘤，其中 B-ALL 占比 85%。尽管新诊断 ALL 患儿 5 年总生存（OS）率高达 90% ，但仍有约 20% 的患儿会复发。数据显示，中国新诊断 ALL 患儿 5 年 OS 率为 80.0% ，10 年累积复发率达 24.5%。远期预后方面，复发性 ALL 较新诊断患儿大幅下降，5 年 OS 率仅约为 50%。

历经二十余年探索和改良，多药化疗方案仍未能显著改善复发性 ALL 患儿长期生存，且不同研究中临床缓解率差异较大；同时，传统细胞毒药物可导致严重不良事件及远期后遗症，影响生活质量。因此，儿童 R/R B-ALL 尚存在诸多未被满足的临床需求，亟需高效低毒的新型药物来突破治疗瓶颈。

突破临床困境，优化治疗格局：

全球创新药贝林妥欧单抗带来显著生存获益

贝林妥欧单抗属于全球“First-in-class”药物，在免疫治疗发展史上具有里程碑意义，通过特异性结合B-ALL细胞表面 CD19 和 T 细胞表面 CD3 ，激活内源性T细胞，使 CD19 阳性的 B-ALL 细胞定向裂解，持续杀伤肿瘤细胞。该药物自 2014 年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，已先后获批成人及儿童 R/R B-ALL、第一次或第二次完全缓解（CR）伴微小残留病灶（MRD）阳性 B-ALL 治疗等多项适应症，且是目前唯一获得 FDA 批准用于MRD 阳性儿童 ALL 的免疫治疗药物；在国内也已附条件获批成人及儿童 R/R B-ALL 治疗，以独特创新结构和作用机制为全球患者带来了全新选择。

国内外权威指南一致推荐

基于相关循证医学证据中展现的显著生存获益和可靠安全性，贝林妥欧单抗也获得了国内外权威指南的一致推荐。美国国立综合癌症（NCCN）指南中，对于首次早期或晚期复发、造血干细胞移植后首次复发以及多次复发或难治的，以及强化巩固化疗后 MRD 阳性的B-ALL儿童患者，均推荐使用贝林妥欧单抗。近期发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年白血病诊疗指南（2022 版）》中，贝林妥欧单抗也被推荐用于 R/R B-ALL 治疗，国内行业规范与准入几乎同步，临床已具备充分、有力的实践依据。

R/R B-ALL：深度缓解，安全耐受，持续获益

欧美多中心Ⅰ/Ⅱ期MT103-205研究率先证实了贝林妥欧单抗治疗R/R B-ALL儿童患者良好的有效性和安全性，尽管入组患者基线普遍具有多种高危特征，贝林妥欧单抗仍能带来快速、深度缓解，且严重细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性反应发生率均很低。

在扩大性的国际性研究 RIALTO 试验中，贝林妥欧单抗用于 CD19 阳性R/R B-ALL 儿童患者诱导和巩固治疗，入组人群半数以上为二次及以上复发。前两个周期内 CR 伴 MRD 缓解率达 52% (57/110)；基线原始细胞 ≥ 5% 者 CR 率为 59%、其中 MRD 同时缓解达到 79% ，基线原始细胞 ＜ 5% 者 MRD缓解率高达 92%；且 CR 和 MRD 缓解不受遗传学异常影响。前两个周期内获得 CR 的患者中位无复发生存（RFS）为 8.5 个月，所有患者的中位 OS 为 14.6 个月，伴 MRD 缓解者生存获益更为显著。52.7% 的患者后续接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），前两个周期内获 CR 伴 MRD 缓解者移植率更高，耐受性较好。

MRD 阳性 B-ALL：快速高效清除，改善临床结局

MRD水平与ALL患儿预后密切相关。登顶美国医学会杂志（JAMA）的Ⅲ期研究（NCT02393859）对比了贝林妥欧单抗与传统化疗用于高危首次复发儿童B-ALL 患者巩固治疗（此前已完成诱导和 2 周期巩固化疗）的疗效和安全性。结果显示，1 周期贝林妥欧单抗较化疗大幅提升 MRD 缓解率（90% 对54%）；尤其是对于基线 MRD > 10-4亚组，贝林妥欧单抗提升幅度高达69%（93% 对 24%）。中位随访 31 个月，贝林妥欧单抗组的无事件生存（EFS）率和 OS 率均显著高于化疗组（63%对37%，P<0.001；83%对60%，P=0.003）[13]。无论近期疗效还是远期生存，贝林妥欧单抗较传统化疗都带来了显著获益。

优先审评获批，造福患儿生命：

贝林妥欧单抗开启中国儿童R/R B-ALL免疫治疗新未来！

贝林妥欧单抗此项新增适应症是经国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评审批绿色通道快速批准，是肿瘤治疗领域又一项受益于国家药审改革提速的重大红利，充分体现了 CDE 对贝林妥欧单抗突破性临床价值的高度认可，也反映了国内临床需求的迫切。且此次为附条件批准，是基于境外研究数据及中国成人患者研究数据，贝林妥欧单抗后续还需继续丰富适应症上市后的中国患儿数据。作为临床医生，我们对国家的优越政策也深表感激，使广大中国患儿能更早用上这一全球创新药物，在“六一儿童节”来临之际为全国患儿提前送上了如此珍贵的生命礼物。

期待贝林妥欧单抗尽快纳入国家医保药品目录，随着其广泛应用，更多患儿能够生存获益，期待继续见证贝林妥欧单抗取得更多优异的中国数据！

王天有

教授

首都医科大学附属北京儿童医院

主任医师、二级教授、博士生导师

国务院特殊津贴、中国儿科医师奖、国之名医获得者

中华医学会理事

中华医学会儿科分会主任委员

中国医师协会儿科分会副会长

国家卫生健康儿童用药专家委员会主任委员

中国医促会儿科分会主任委员

中华儿科杂志主编

中国小儿血液与肿瘤杂志主编

中国小儿急救杂志、中国实用儿科杂志等十余家杂志副主编、编委

参考文献：
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[2]Mullighan CG. Semin Hematol，2013，50(4):314-324.
[3]Inaba H, et al. Haematologica，2020，105(11):2524-2539.
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[11]Locatelli F, et al. Blood Adv，2022，bloodadvances.2021005579.
[12]Locatelli F, et al. JAMA，2021，325(9):843-854.
[13]Locatelli F, et al.2021 ASH Abstracts 1231.

哈哈哈这不我的老领导王书记嘛

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为什么国药局查不到这个药啊

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