巨细胞病毒感染和EB病毒感染

1流行病学CMV属于疱珍病毒科,HCMV也称人疱疹病毒5型,属B疱疹病毒亚
科。HCMV是人类疱珍病毒中最大的一组病毒，直径约200nm，,星球形,其内核为64nm,含
病毒DNA。其外蛋白质衣壳为一直径110nm、由162个壳粒构成的对称20面体。CMV是
DNA病毒，为线性双链DNA,长240Kb。CMV暴露手20%乙醇中2小时、pH小手5的条件
下或置于569:30分钟或紫外线照射5分钟,可完全灭活。CMV感染者(患者和无症状者）
可间歇性排毒达数月至数年之久，被认为是HCMV的传染源。HCMV传播途径分为垂直传
播(经胎盘、产道及泌乳方式由母体传染给子代),水平传播(由接触HCMV阳性分泌物引起）
和医源性感染(经输血、器官移植和心脏手术等传播并发生感染)。HCMV在人群中感染非
常普遍，在我国90%以上成人曾经感染CMV,大多为潜伏感染。机体对HCMV的易感性取
决于年龄、免疫功能状态和社会经济情况等诸多因素。
一般年龄越小，易感性越强，症状也
较重。当患者免疫功能下降时，体内的病毒激活，则隐性感染可转化为显性感染。文献报道
移植前CMV血清学阳性患者移植后CMV再激活发生率可高达80%。如未采取有效抢先
治疗,20%~35%血清学阳性患者会出现CMV疾病。抢先治疗的应用使CMV血清学阳性受
者CMV疾病的发生率已降至4%~6%。CMV感染多发生在移植后3个月内,移植晚期也可
发生。HCMV主要是通过与细胞膜融合或经吞饮作用进人细胞，可见于各组织器官;同时，
HCMV可能借淋巴细胞或单核细胞播散，在各种体液中可被发现。CMV在血液中的播散是
CMV疾病的重要致病机制。allo-HSCT患者发生CMV感染可能与以下的因素有关：①供受
者血清学状态：移植供者CMV的血清状态最重要。CMV血清学均为阴性的供受者(D-/R-)，
发生原发性CMV感染或CMV疾病的概率很低;30%CMV血清学阴性受者接受血清学阳性
供者的干细胞后(D+/R-)发生原发性CMV感染;80%移植前CMV阳性患者会在移植后出
现CMV激活。②预处理方案:非清髓预处理组较清髓组患者CMV感染发生率低,预处理接
受TBI是CMV感染的危险因素。③移植类型：非血缘及单倍体相合供者移植是CMV感染
的危险因素,考志可能与非血缘及单倍体相合供者移植预防GVHD方案中使用了大量免疫
抑制剂尤其是ATG有关。④HLA配型情况：HLA配型不全相合移植患者容易发生CNV活
动性感染。由于HLA配型不全相合移植惠者预处理应用ATG预防GVHD发生,导致患者
细胞免疫功能低下，而细胞免疫是机体防御CMV感染过程的主要机制。⑤输血次数可增加
CMV感染的发生率。⑥aCVHD可明显损害患者的正常免疫功能，同时由于治疗aCVHD要
应用大量的免疫抑制剂,进一步损害了患者的免疫力而造成CMV的激活。
2.临床特点临床最常见的HSCT后CMV疾病是CMV肺炎和胃肠炎。allo-HSCT后
CMV肺炎发病率可高达10%~30%,病死率高达90%;而auto-HSCT后CMV肺炎发生率仅为
1%-9%.
CMV肺炎发生的中位时间在移植后3~6个月,亦可出现在移植晚期CGVHD患者接
受免疫抑制治疗时。CMV肺炎的临床表现无特异性，如干咳、发热，可快速进展为呼吸衰竭
而出现低氧血症。10%~15%CMV肺炎患者可无任何临床症状。部分患者在出现千咳和呼吸
困难之前会有前驱症状,如发热、不适和肌痛等。实验室检查可能发现白细胞和血小板减少。
早期x线胸片可正常或仅为肺纹理增多模糊，病情进展后可出现磨玻璃影、斑片状实变影;CT
表现为磨玻璃影、多发结节影，可伴有胸腔积液。CMV引起的胃肠道疾病可以发生在从食管
到结肠的各个部位，表现为腹痛、呕吐、腹污等，内镜检查可见溃病形成。此外，CMV引起的胃
肠道疾病可与肠道GVHD同时发生,往往无法判断引起临床症状的真正原因。CMV胃肠道
疾病的诊断建立在对胃肠道活检标本正确的组织病理学检查和病毒学检测技术上。CMV脑

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炎的症状多为非特异性，如头痛、意识不清和乏力等。脑脊液中检出CMV可作为诊断依据
CMV肝炎常难以明确诊断，但很少发展为重症开炎。CMV肝炎和其他原因引起的肝功能异
常需要通过肝组织活检、培养或组织标本检出CMV以及既往肝炎病史等加以鉴别。
3．实验室检查①抗体检测：通过检测血清中的IgG和IgM抗-HCMV,间接证实体内
HCMV的存在。IgG阳性说明过去有HCMV感染,gM阳性则有活动性感染。检测HCMV
抗体的方法较多，如ELISA、免疫荧光试验和补体结合试验等。HSCT患者治疗多应用免疫
抑制剂，致使惠者的抗体水平低下或延迟出现，易导致检测不到CMV抗体而造成假阴性,故
对诊断帮助不大。②抗原检测：被膜蛋白质pp65是一种重要的晚期抗原，活动性HCMV感
染时表达于外周血单核细胞、多形核粒细胞和血管内皮细胞中，曾作为诊断HCMV活动性
感染的“标准方法”之一，但近年来已逐渐被PCR方法取代。③核酸检测：RQ-PCR检测用
于HSCT受者CMV感染的诊断有其独特的优点，可检出未与细胞结合的病毒，并可用于检
测不同标本，包括外周血白细胞、血浆、支气管灌洗液、组织、脑脊液和尿液。④病毒分离：多
用于实验研究。⑤影像学检查：CMV肺炎早期胸片可正常或仅为肺纹理增多模糊，病情进
展后可出现磨玻璃影、斑片状实变影;CT表现为磨玻璃影、多发结节影，可伴有胸腔积液。
4．诊断标准及方法CMV感染可分为初始感染、病毒再激活和CMV疾病等。初始感
染是在既往血清学阴性的患者中检出CMV;再激活即在既往CMV血清学阳性的患者转阴
后再次检出CMV;CMV疾病是指在相应器官的活检组织或体液学检查(如支气管灌洗液、脑
脊液等)检出CMV,同时表现出相应器官受累的症状。CMV疾病的分层诊断根据证据等级
分为确诊、临床诊断和拟诊。CMV疾病的确诊包括器官受累的症状，相应的组织标本检测
出CMV阳性，同时结合病理学及CMV特异性的免疫组化结果。由于没有特异性的临床和
X线表现可以将CMV肺炎和其他机会感染的病原菌肺炎区分开来，只有从支气管或肺泡
灌洗液、支气管镜活检或肺组织活检标本中检出CMV,结合相应临床表现才可以诊断CMV
肺炎。CMV肠炎应与CVHD、溃疡性结肠炎和急性胃肠炎等相鉴别,其诊断建立在对胃肠
道活检标本的组织病理学检杳和病毒检测技术上。CMV脑炎应与其他中枢神经系统感染
性疾病、中枢神经系统白血病复发、环孢素脑病、癫痫和脑血管病变相鉴别,脑脊液中检出
CMV可作为诊断依据。CMV肝炎和其他原因的肝功能异常鉴别需组织活检、培养或组织标
本检出CMV及以往的肝炎病史才能加以鉴别。值得注意的是,CMV疾病中外周血和累及
组织的病毒检出存在分离现象，部分惠者外周血CMV为阴性而组织中为阳性,因此当临床
上怀疑CMV疾病而外周血病毒阴性时，需行组织活检或相应体液病毒学检查。
5.防治策略原则上移植前CMV血清学阴性受者应该接受阴性供者的移植物。但由
手供者数量有限,往往很难实现。由于更昔洛韦等抗病青药物的副作用，目前对全部移植患
者普遍进行抗病毒药物预防已不推荐。抗病毒新药letermovir副作用少，已被部分指南推荐
为HSCT后CMV感染/再激活预防的一线药物。CMV疫苗仍在研究当中,尚无临床推荐。
基于定期外周血CMV监测的抢先治疗是预防HSCT后CMV疾病的最重要措施。抢先治疗
的一线药物包括更昔洛韦和膦甲酸钠。在无消化道CVHID的惠者中，可采用缬更昔洛韦口
服替代更昔洛韦。二线抢先治疗包括西多福韦或联合应用更昔洛韦和膦甲酸钠。联合应用
IVIG的效果并不确定。HsCT后CMV疾病的-线治疗包括更昔洛韦和膦甲酸钠，更昔洛韦
的副作用主要是骨體抑制,对于自细胞<0.5x10°元、血小板<20x10°元患者应蓮慎使用。膦
甲酸钠的疗效与更昔洛市相当,更昔洛韦联合聯甲酸钠并不能增加有效性，但毒性往往会增

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加。西多福韦单药或与膦甲酸钠、更昔洛韦联合可作为二线药物使用。CMV抗病毒治疗的
疗程目前尚无定论，一般应持续3~4周以上,治疗终点取决于CMV-DNA是否转阴和临床症
状的缓解。对于CMV肺炎，可考虑免疫球蛋白联合抗病毒治疗。CMV耐药很大一部分为
临床表现上的耐药而非基因学或表型耐药，确诊需要通过实验室检查。治疗初期的抗原血
症和DNA拷贝数的增加并不是耐药的表现,往往随着治疗持续而降低。若患者治疗数周后
抗原血症和DNA拷贝数增加或者伴有CMV疾病临床表现的进展,则可以考虑为CMV耐药
可通过更换二线治疗方案。CMV特异性工淋巴细胞进行过继性细胞免疫治疗近年来已广
泛应用于HSCT后CMV疾病的预防和治疗，在抢先治疗和终末器官疾病的治疗中均报道了
较好的疗效，且引起GVHD的风险较小。
(二)EB病毒感染
EBV是Epstein和Bar于：1964年首次在Burkitt淋巴瘤患者中发现的一种双股线性
DNA病毒,属、疱珍病毒亚型。EBV感染可表现为原发感染和潜伏感染激活，原发感染多
发生在儿童和青少年,主要表现为传染性单核细胞增多症、慢性活动性EBV感染和×-连
锁淋巴组织增生综合征等;潜伏感染激活多发生在免疫功能低下人群,既可表现为肺炎、肝
炎、脑/脊髓炎等炎症性疾病，也可表现为淋巴增殖性疾病。EBV在免疫健全人群中多引
起无症状的感染，通常不需要治疗;而在免疫功能低下人群可引起致死性的EBV相关性疾
病。HSCT患者由手广泛使用免疫抑制剂以及移植后免疫系统重建缓慢，成为EBV相关性
疾病的高发人群。HSCT后EBV疾病谱系包括EBV血症、EBV病毒综合征、PTLD、嗜血细
胞综合征和其他EBV终末器官疾病(脑炎、肝炎、肺炎等)。HSCT后EBV感染与激活引起
的EBY相关性疾病受到广泛重视，有效的抢先治疗降低了EBV疾病的病死率。
EBV感染分为潜伏感染和溶细胞感染两种状态，潜伏状态是以表达-系列EBV潜伏感
染蛋白为特征。EBV共可编码近100种病毒蛋白,编码蛋白的差异主要取决于感染的靶细胞
的类型、分化及活化状态,其中包括6种EB病毒核抗原(EBNAs，分别为EBNA-1、EBNA-2,
EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C和EBNA-LP）3种潜伏感染膜蛋白(LMP，分别为LMP-1、LMP-
2A和LMP-2B）、2种EBV编码的核内小RNAS(EBERS,EBER1和EBER2）以及编码BamHl-A
片段区的BARTs,这12种EBV基因编码蛋白与人类疾病密切相关。根据EBV核心抗原
(EBNA)编码等位基因的异构性,EBV可分为EBV-1和EBV-2两个主要的类型。EBV-1转移
进人B淋巴细胞的效率较EBV-2更高。近年来,EBV潜伏膜蛋白-1(LMP-1)羧基端等位基
因异构结构已作为区分病毒不同种属的标志。基于这种技术，有研究显示超过93%的健康携
带者中有一种以上的种属，往社表现出协同感染，同时伴有染色体缺失和广泛的LMP-1变异。
1流行病学EBV在人群中广泛感染，约95%以上的成人出生后曾经感染过EBV,大
多数在临床上通常是无症状或表现为传染性单核细胞增多症,极少数表现为肺炎、脑炎、肝
炎或肠炎等。HSCT后EBV相关性疾病的发病率为0.07%~29%，发病率的高低主要根据危
险因素(如HLA不相合或无美供者移植、去『细胞移植和使用抗淋巴细胞球蛋白等)的不同
各异。危险因素越多,EBV激活的风险越高。EBY通过唾液感染，可感染B淋巴细胞、NK
细胞、上皮细胞和神经细胞等,EBV可以持线地存在手B淋巴细胞中,并刺激这些潜伏感染
的B细胞增殖。EBV包膜糖蛋白gp350/220与易感幼稚B淋巴细胞的补体受体C3d(CD21)
结合,开始EBV感染的过程。病毒325/gp85/gp42复合物与卫类主要组织相容性复合物相
互作用，介导病毒被细胞吞噬摄人。
〝生长程序”能有效地促使B细胞由休眠状态转变为活

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跃的增殖性淋巴母细胞。潜伏感染的B细胞完成激活后由生发中心或滤泡外位点分化以
及作为记忆B细胞进人外周血。在免疫功能正常人群，机体—旦感染EBV后，免疫系统能
严格限制病毒颗粒的增殖,二者之间维持动态平衡,受感染者可终生携带病毒而不发病。然
市,在机体免疫功能低下情況下,特别是工细胞兒疫功能低下情況下如组织器官移植和获得
性免疫缺陷综合征(AIDS)惠者,机体免疫系统与病毒之间的平衡被打破，体内潜伏的EBV
可以被激活且大量复制,从而导致EBV相关性疾病的发生。机体对EBV的免疫应答是体
液和细胞免疫综合作用的结果。宿主最初的细胞介导防御体系包括早期非特异性的『细胞
或NK细胞的直接细胞毒作用，随后为病毒特异性的CD4*或CD8T细胞应答。在原发和持
续性感染中,EBV特异的CDS'CTL在调控EBV感染B淋巴细胞生长过程中起着非常关键
的作用。在EBV血清阳性的健康人外周血样本中EBV特异性记忆CrL的检出率很高,而
移植后受者CTL免疫应答受损或缺失，大多数患者在移植后3个月随访时发现EBV特异性
CTL显著减少。HSCT后下细胞免疫重建一般需要6个月左右，而使用T细胞去除移植的
受者免疫重建将会延迟。对HSCT受者而言，移植后CTL缺乏的这段时期是EBV激活和发
生EBV相关性疾病的高危时期。
2临床表现移植后EBV感染表现各异，部分患者仅出现EBV血症，无明显临床症状，
经减量免疫抑制剂及CD20单克隆抗体治疗后EBV-DNA可转阴。部分患者进展为PTLD
或EBY终末器官疾病。EBV疾病临床表现多种多样，主要取决于受累器官及严重程度。
3.实验室检查实验室检查包括血象、EBV检测、组织病理和影像学检查等
（1)血象：大部分患者外周血白细胞、红细胞和血小板计数正常，部分患者出现白细胞
血小板降低;传染性单核细胞增多症患者白细胞数增多，外周血涂片可见异形淋巴细胞。
(2)EBV检测：HSCT后应密切动态监测BBV，目前多采用RO-PCR从分子水平上检测
EBV-DNA的载体负荷情况。移植后前了个月每周检测1次,对于高危惠者应持续到移植后
1-2年。目前国际上针对于EBV-DNA载体水平的阳性界值尚无统一规定,也没有用于诊断
EBV相关性疾病(PTLD和其他终末器官EBV疾病)的明确EBV-DNA界值,各移植中心多
根据本中心的经验进行判断。此外，对累及的组织器官分泌物如脑脊液、肺泡灌洗液等进行
EBV检测有确诊价值。
(3）组织病理：妥累器官组织中可见淋巴细胞渗出、单核细胞浸润，在部分病例还可观察
到扃灶性巨噬细胞和组织细胞堆积，组织细胞内EBV(+)。
(4）影像学：BBV肺部感染CT检查可见多发性斑片影,可融合成片或弥漫性磨玻璃影。
中柩神经系统受累MRI检查可表现为弥漫性的炎症改变或局部的占位性病变。其他：EBV
累及组织器官可表现为相应的器官功能障碍，如肝脏受累可出现肝功能异常、肺部感染可出
现肺功能检查异常、血气分析异常等。中枢神经系统受累可出现脑脊液蛋白增高、细胞数增
多,脑脊液细胞免疫表型分析显示单一细胞表型。此外,应同时检测其他疱瘆病毒、腺病毒、
细小病毒B19、BK病毒及细菌、真菌等以排除其他病原体感染。
4．诊断标准及方法根据欧洲白血病感染会议指南,EBV感染可分为以下定义：①原
发性EBV感染：在EBV血清学阴性的患者中首次检测到EBV-DNA;②EBV感染再激活：
在EBY血清学阳性的患者中再次检测到EBV-DNA;③拟诊EBV相关性疾病：EBV-DNA血
症伴淋巴结肿大和/或终末器官疾病,并除外其他病原学及已明确的病因;④确诊EBV相关
性疾病(PrD或其他终末器官疾病)：受累器官表现的临床症状和(或)体征伴有组织活检或

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其他侵人性检查证实组织器官中EBV的存在。EBV相关性疾病的诊断依据临床表现、实验
室检查和组织病理学相结合。诊断要点包括：①组织器官移植后出现不明原因发热、体重下
降等症状,抗感染洽疗无效;②淋巴结肿大或肝脾大等组织器官累及的表现：③血液中EBV-
DNA负载增高;④组织病理特征是确诊EBV相关性疾病的金标准。EBV相关性疾病在移
植后患者多以发热等症状起病,需与细前、真菌等感染性疾病相鉴别。肺部病变表现无特异
性,通常与CV或卡氏肺孢子虫肺炎相鉴別;开肚EBV感染成与其他病毒性肝炎如乙型肝
炎、丙型肝炎、CMV肝炎等相鉴别;中枢神经系统EBV感染成与中枢神经系统白血病复发
环孢素脑病、癫病、脑血管病变及其他中枢神经系统感染性疾病相鉴别。
5.防洽策略
供受者在移植前均应检查EBV的血清学状态,对于血清学阴性的受者如
有可能尽量选择血清学阴性供者。抗病毒药物和免疫球蛋白不推荐应用于EBV再激活或
EBV相关性疾病的预防。有报道提示预防性应用CD20单克隆抗体和EBV特异性的CTL
输注可能降低HSCT后EBV血症的发生率。移植后应定期监测患者外周血EBV-DNA.并
对高危惠者密切观察EBV相关性疾病的症状和体征。在此基础上积板给子抢先治疗以降
低EBV疾病的发生。抢先治疗的措施主要包括：①利妥昔单抗治疗;②如患者情况允许可
诚量免疫抑制剂;③EBV特异性的CTL。PTLD的治疗见下一章节。其他EBV终末器官疾
病的治疗包括：①利妥昔单抗;②如惠者条件允许减量免疫抑制剂;③EBV特异性的CrL;
④供者淋巴细胞输注。抗病毒药物和免疫球蛋白输注在EBV相关性疾病治疗中不推荐使
用。EBV相关性疾病谱系广泛,治疗预后差异较大。若进行早期诊断和抢先治疗多数惠者
预后良好;如不能得到及时诊断和治疗,EBV相关性疾病进展为多器官受累则死亡幸可高达
90%。近年来疫苗的研究主要集中于应对EBV相关性疾病，如PTLD、Burkitt淋巴瘤和鼻咽
癌等,但目前尚在研究中，
(三）单纯疱疹病毒感染
单纯疱疼是指由HSV所引起的一类疾病;其临床特征为皮肤或黏膜局部出现成族的含
清亮液体的单房性小水疱,主要发生于面部或生殖器等局部，易复发。HSCT受者由于免疫
应答受损,病毒排出时间延长,病毒侵人性更强，愈合更慢，并有扩散的危险，可引起肺、脑或
肝等多个脏器的感染，表现为HSV肺炎、脑炎或肝炎等。
HSV属于疱疼病毒科。亚科，根据抗原性的差异将其分为1型（HSV-1)和2型(HSV-2),
HSV呈球形，由核壳体及病毒外包膜组成,病毒颗粒大小约150~200nm。核壳体星二十面
体形状,由162个壳微粒构成;其核心内含有病毒基因组，为线性双链DNA分子,长度为
152.26Kb,HSV-1.HSV-2两个亚型基因组之问的同源性仪为47%-50%%。HSV具有一定的
宿主特异性，以人类等灵长目动物为主要的宿主，但也可以感染豚鼠、兔;
小鼠等实验动物。
HSV对外界抵抗力不强,569加热30分钟、紫外线照射S-分钟、乙醚等脂溶剂均可使之灭活；
但可在-70°环境长期保存其生物学活性。HSV存在于感染者(包括惠者、感染后饭复者及
慢性带毒者)的疱渗液、病损部位分泌物、唾液及类便中,因此急性期及恢复期患者及慢性带
毒者均为传染源。HSV-1型主要通过呼吸道、皮肤和黏膜街切接触传播，主要引起生殖器以
外的皮肤、黏膜和器官(如脑)的感染;HSV-2型主要通过性传播引起生殖器部位皮肤黏膜感
染。人群普遍易感HSV,成年人群有很高的HSV抗体检出率，大多为隐性感染，但HSV抗
体的存在尚不能完全保护机体免受疱珍病毒的重复感染。
1流行病学，HSV经呼吸道、口腔,生殖器黏膜以及破损皮肤进人体内.潜居于人体

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