世界卫生组织2016急性白血病分型解读

自2008年世界卫生组织(WHO)更新造血与淋巴组织肿瘤分类后，许多与急性白血病相关的独特生物标志相继被发现，这些生物标志绝大部分来源于基因表达分析和二代测序，显著地改善了WHO分类中亚型的诊断标准以及与预后的相关性。2014年春，由100位国际病理学家、血液病学家、肿瘤科医生和遗传学家组成的临床顾问委员会(CAC)提出了新的修改意见。修订版仍遵循旧分类的原则，按形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子基因来定义具有临床意义的独立病种。因此，2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类仅是对原有类型做了必要的修正和补充，增加了近年来被认识和明确的新类型。现仅对其中的急性白血病部分，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)及相关肿瘤和混合表型急性白血病(MPAL)的修订内容进行简要解读。

一、ALL


(一)B淋巴细胞白血病(B-ALL)和(或)淋巴瘤


在B-ALL中，亚二倍B-ALL的分型突出了低亚二倍ALL和TP53突变之间的独特关联。以下伴有重现性基因异常的两种类型已得到了认可并被纳入分型。

1．伴有21号染色体内部扩增的B-ALL：

此类白血病的特点是21号染色体部分扩增，即荧光原位杂交(FISH)的RUNX1基因探针检测到5个或更多的基因拷贝(或在单个异常的21号染色体中检测到3个或更多的拷贝)。这种类型在儿童ALL中大约占2%，特别是在年长伴有低白细胞的患儿中易见，在成人白血病中不常见，与不良预后相关。

2．伴有易位涉及酪氨酸激酶以及细胞因子受体的B-ALL(BCR-ABL样ALL)：

该新类型因为伴不良预后且一些患儿对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗有效而受到重视。BCR-ABL样ALL患儿有高频率的IKZF1和CDKN2A/B基因缺失。BCR-ABL样ALL的常见染色体易位涉及酪氨酸激酶及细胞因子受体因子2(CRLF2)或重组导致红细胞生成素受体(EPOR)的截断和激活。伴有CRLF2易位的患儿往往与JAK基因突变有关，在患有唐氏综合征的患儿中尤其常见。酪氨酸激酶基因易位的患儿涉及许多不同的基因包括ABL1(与BCR以外的其他伙伴基因易位)以及其他激酶(ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R和JAK2)。伴有EBF1-PDGFRB易位的患儿对TKI有显著的治疗反应，甚至在常规治疗失败之后，也对TKI治疗有效。

(二) T淋巴细胞白血病(T-ALL)和(或)淋巴瘤


过去10年，关于T-ALL基因机制研究很多，但大部分分化阶段的亚型未被正式纳入分型。早前体T(ETP)ALL是新增的一个亚型，具有独特的免疫表型和基因组成，在免疫分型和基因水平上保留一些骨髓干细胞的特征。在ETP ALL中肿瘤细胞表达CD7但缺乏CD1a和CD8表达，至少表达1个以上的髓系和(或)干细胞标志CD34、CD117、HLADR、CD13、CD33、CD11b或CD65。典型的EPT ALL肿瘤细胞表达CD2和胞质CD3，也可能表达CD4，但CD5表达常常是阴性。ETP ALL具有高频率的髓系相关基因突变如FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2，而典型的T-ALL相关突变如NOTCH1活化突变或CDKN1/2突变则不常见。虽然最初的一些小数据的ETP ALL患者的预后极差，但最近较大数据显示，采用合理有效的治疗后，ETP ALL分型没有预后意义。

二、AML及相关肿瘤


(一)AML伴重现性遗传异常


WHO仍根据重要的细胞遗传学和分子基因定义特殊类型的AML。2008年和2016年WHO髓系肿瘤及系列不明白血病的比较见表1。





1．WHO(2016)分类中更新的基因名称：

(1)"MLL"更新为"KMT2A"。

(2)"AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2)；RPNI-EVI1"更新为"AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2); GATA2, MECOM"：研究发现inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3) (q21.3；q26.2)并非融合基因，而是通过复位远端GATA2增强子激活MECOM的表达，同时引起GATA2单倍剂量不足，因此新分类中将"AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2)；RPNI-EVI1"重新命名为"AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2); GATA2, MECOM"。

(3)"APL伴t(15；17) (q22；q12)；PML-RARA"更新为"APL伴PML-RARA"：因PML-RARA融合基因可隐匿或产生于除t(15；17)(q24.1；q21.2)以外的复杂基因重排，这样更改是为了突显PML-RARA融合基因的重要性。

(4)"AML伴CEBPA突变(暂命名)"更新为"AML伴CEBPA双等位基因突变"：研究发现，改善预后相关的AML伴CEBPA突变与双等位基因相关，而与过去认为的单基因无关。

2．WHO(2016)分类中新增的亚型：

(1)AML伴BCR-ABL1(暂命名)：即新诊断AML伴BCR-ABL1，该亚型患者可能会从TKI治疗中获益。研究显示抗原受体基因(IGH、TCR)、IKZF1和(或)CDKN2A的缺失支持初发AML伴BCR-ABL1的诊断，有助于伴BCR-ABL1的CML鉴别。

(2)AML伴RUNX1突变(暂命名)：该亚型与MDS相关的细胞遗传学异常无关，因此在分类中增加了AML伴RUNX1突变(暂命名)。相比较AML其他亚型而言，它代表了生物学上一种特殊的亚型，提示可能存在较差的预后。

(二) AML伴骨髓增生异常相关改变


新的WHO分类保留了"AML伴骨髓增生异常相关改变"亚型，且对该亚型进行了完善，使其更好地体现预后不良的病例。当伴NPM1突变或CEBPA双等位基因突变时，如果只有骨髓多系发育不良，则不能诊断"AML伴骨髓增生异常相关改变"。但在缺乏这些基因突变时，伴有多系发育异常的形态学表现(定义为至少两系以上存在≥50%增生异常细胞)就可以做出"AML伴骨髓增生异常相关改变"的诊断，且预后不良。骨髓增生异常综合征(MDS)病史和MDS相关的细胞遗传学异常仍然作为该分类的一个纳入标准，但MDS相关的细胞遗传学异常9q-例外，因为该异常被发现与NPM1或CEBPA双等位基因突变有关，因此不再认为是AML伴MDS相关的细胞遗传学异常。WHO(2016)定义的"AML伴骨髓增生异常相关改变"亚型见表2。



(三)治疗相关的髓系肿瘤(t-MNs)


WHO(2016)仍保留"t-MNs"亚型。t-MNs可进一步细分为治疗相关的MDS或治疗相关的AML(t-MDS或t-AML)，由于相关的细胞遗传学异常对治疗决策和预后至关重要，所以应该在最终的诊断中被识别出来。研究证实多数t-MN患者的胚系细胞存在易感癌基因的突变；为发现癌基因的易感性，详细的家族史询问非常必要。

(四)非特殊类型AML


尽管以NPM1突变和CEBPA双等位基因突变为基础分类时，非特殊类型AML缺乏预后意义，但是CAC同意保留该亚型，仅有一项改变：在红白血病分类中，仅保留"纯红白血病"亚型(骨髓中幼稚红细胞>80%，原始粒细胞<20%)而去除了"急性红白血病"分型。在新的分类中，原始粒细胞被记入骨髓总细胞百分数，当原始粒细胞<20%时，应被诊断为MDS；当骨髓中幼稚红细胞≥50%，原始粒细胞≥20%且通常伴有AML伴骨髓增生异常相关改变，应该诊断为"AML伴骨髓增生异常相关改变"。原始粒细胞≥20%但不符合"AML伴骨髓增生异常相关改变"诊断或AML伴重现性遗传学异常，应诊断为"AML非特殊类型"中的其他亚型。

(五)髓系肉瘤


髓系肉瘤仍作为AML中一种独特的临床亚型。髓系肉瘤可能是初发的，也可能伴外周血和骨髓的浸润，还可能是AML复发或MDS、骨髓增生性肿瘤(MPN)或MDS、MPN前期的一个进展。虽然在分类中单独列出了髓系肉瘤，但是为了更加明确的AML亚型，对于没有骨髓浸润证据的髓系肉瘤应进行全面检查后才能诊断。

(六)唐氏综合征相关的髓系增殖

唐氏综合征相关的髓系增殖包括短暂性异常骨髓增殖(TAM)和唐氏综合征相关的髓系白血病。两者通常都是巨核细胞增生，在出生时或出生后数天内发生TAM，多在1～2个月内确诊，其后(通常在3岁内)出现髓系白血病，伴或不伴有前期的TAM和未经治疗持续存在的TAM。唐氏综合征相关的髓系肿瘤具有相似的特点，即不依赖原始细胞计数且不再细分为MDS或AML。TAM和唐氏综合征相关的髓系白血病均以GATA1突变和JAK-STAT通路突变及髓系白血病中额外基因突变为特征。

三、MPAL


WHO(2016)分型中定义MPAL的谱系特异性标志与2008版相比并无变化(表3)，但值得强调的是，除非需要进一步定义是B系、T系或者髓系白血病，否则当存在2种不同幼稚细胞群时，MPAL的诊断并不一定需要这些特异性标志物。同样，由于这些标准仅用于诊断MPAL，并不广泛用于AML和ALL，因此，在不考虑MPAL的ALL和AML患者中，不需要为了明确细胞系列而满足更加严格的MPAL诊断标准。目前，某些典型的均一表达淋系标志的B-ALL幼稚细胞群可低水平表达髓过氧物酶(MPO)，但无其他髓系分化证据，因此建议：当幼稚细胞群低水平表达MPO时，需谨慎诊断B系或髓系MPAL。此外，多参数流式细胞术可用于识别MAPL；即使没有两种不同的幼稚细胞群，一些特异性表达的抗原也可用于识别MAPL，如MPO在髓系幼稚细胞群中高表达而在B系中弱表达。另外，初步研究表明，MPAL伴t(9；22)对TKI的治疗反应很敏感，可以作为治疗的策略。



四、小结


总之，WHO(2016)分类在原来基础上更加关注疾病的预后，主要有以下重要改变：

(1)增加了ALL分型中的2个亚型，即ALL伴21号染色体内部扩增和ALL伴涉及酪氨酸激酶及细胞因子受体的易位；

(2)更新了AML伴重现性遗传异常中的4个基因名称，新增2个暂命名的亚型：AML伴BCR-ABL1(暂命名)和AML伴RUNX1突变(暂命名)；

(3)对无MDS相关细胞遗传学异常的多系不良，但伴有NPM1突变或CEBPA双等位基因突变的患者，不再分类成AML伴骨髓增生异常改变；

(4)非特殊类型AML中的急性红白血病仅保留了纯红白血病亚型；

(5)取消了"母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤"分类；

(6)MAPL的谱系特异性标志没有改变，但需注意抗原表达的异质性，切忌拘泥于谱系标志而过度诊断；此外还取消了"NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(暂命名)"分类。


本文购自：中华儿科杂志

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2020-1-18 22:57 上传

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