移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版）

本文来源：《中华血液学杂志》

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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统恶性疾病的主要方法，allo-HSCT数量在全球范围内逐年增长。中国是乙型肝炎病毒（HBV）的中度流行地区，流行病学数据显示，我国一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率为5%~6%。2017年至2020年，乙型肝炎在我国的年发病率为1%左右。HBsAg阳性或既往感染HBV的患者在接受强免疫抑制治疗、化疗、单克隆抗体靶向治疗（尤其是抗CD20单克隆抗体）时存在HBV再激活的风险。而接受allo-HSCT治疗的血液病患者HBV再激活发生风险较其他患者更高。

目前国内仍缺乏allo-HSCT后防治HBV再激活的规范化临床共识或标准。为此，中华医学会血液学分会干细胞应用学组组织有关专家进行了讨论，在回顾大量国内外文献的基础上，结合中国的实际情况，就血液病患者allo-HSCT后防治HBV再激活达成共识，旨在为血液科、造血干细胞移植亚专科及相关医师提供临床指导。

一、定义和流行病学

慢性HBV感染：HBsAg（或）HBV-DNA阳性6个月以上。

既往HBV感染：HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性。

隐匿性HBV感染（OBI）：肝脏/外周血中存在HBV-DNA而HBsAg阴性。根据HBsAb/HBcAb的状况可分为血清阳性OBI（HBsAb/HBcAb阳性）和血清阴性OBI（所有血清学指标均阴性）。

HBV再激活：慢性HBV感染或既往HBV感染患者在allo-HSCT后出现HBV再次复制，HBV-DNA水平与基线相比显著上升或HBsAg由阴性转为阳性。

HBV再激活的风险依据患者的HBV血清学状况而不同。HBsAg阳性患者接受allo-HSCT具有较高的HBV再激活风险。在未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg阳性患者中，移植后HBV再激活的发生率高达45%~81%。在未接受预防性抗病毒治疗的既往HBV感染患者中，移植后HBV再激活的发生率为4.3%~40.8%。HBV还可通过HBsAg阳性供者的造血干细胞传输给allo-HSCT受者。在未行干预情况下，以HBsAg阳性供者进行allo-HSCT，移植后患者HBV相关肝炎的发生率高达48%~55.5%。调查发现15.3%的HBsAg阴性造血干细胞移植供者存在OBI，其中73.7%的OBI供者同时存在HBsAb阳性。目前没有接受OBI供者allo-HSCT后患者HBV相关肝炎发生率的报道，但已证实OBI患者在接受抗肿瘤化疗或者其他免疫抑制治疗时存在HBV再激活的风险。


二、HBV再激活的发生机制

HBV经母婴、血液和性接触传播进入人体，在体内复制并通过肝脏特异性受体进入肝细胞内，HBV的核酸进入到肝细胞细胞核中，转变成共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）。HBV感染人体后，机体分别经历免疫耐受期（HBV-DNA在体内复制），免疫清除期（免疫系统清除HBV-DNA和识别杀伤感染HBV的肝细胞）和免疫控制期（血清清除HBV-DNA，cccDNA存在于肝细胞中）。尽管血清中清除了HBV，HBV的少量cccDNA仍稳定并持续存在于肝细胞核内。当机体处于免疫抑制状态时，HBV特异性T细胞的细胞毒作用降低，B细胞产生的HBsAb减少，HBV-DNA在体内再次复制。当机体免疫功能恢复时，病毒引起的免疫应答导致肝细胞损伤和炎性坏死。


三、HBV再激活的诊断和临床评估

（一）诊断标准

HBsAg阳性患者：

① HBV-DNA较基线升高≥ 2 log；
② 移植前血清未检测到HBV-DNA，移植后HBV-DNA≥ 2 log（100）IU/ml；
③ 如果移植前HBV-DNA的基线水平未知，移植后HBV-DNA≥ 4 log（10 000）IU/ml。

既往HBV感染（HBsAg阴性、HBcAb阳性）患者：

①移植前HBsAg阴性，移植后HBsAg转为阳性；
②移植前血清未检测到HBV-DNA，移植后检测到HBV-DNA。

肝炎发作（hepatitis flare）定义为丙氨酸转氨酶≥3倍基线水平且>100 U/L。HBV相关肝炎定义为同时存在HBV再激活和肝炎发作。

（二）临床评估

HBV再激活在临床上既可表现为无症状肝炎，也可表现为严重的肝功能衰竭，导致原计划的免疫抑制治疗中断或者延迟，对原发病的治疗产生负面影响。临床需要在一致的HBV再激活定义下根据HBV-DNA病毒载量改变、肝酶和凝血酶原时间国际标准化比值变化、肝炎相关死亡率、对免疫抑制剂减量（或中断）的影响等来评估HBV再激活的严重程度。HBV再激活是一个复杂的临床问题，建议积极与肝病科、消化科、病理科、综合监护室、输血科等开展多学科讨论共同制定临床决策。

（三）鉴别诊断

1．肝脏移植物抗宿主病（GVHD）：

肝脏急、慢性GVHD是移植后常见并发症，临床表现为淤胆性肝损伤为主，胆红素升高伴或不伴肝酶的上升，通常以谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶升高为主。急性肝脏GVHD发生于移植后早期，多伴有皮疹、墨绿色水样便等其他器官的急性GVHD症状；慢性肝脏GVHD发生于移植后晚期，多伴有干眼、口腔溃疡、腹泻、皮疹、关节僵硬等其他器官的慢性GVHD症状；必要时进行肝脏活检，病理可见大量异源性T淋巴细胞浸润伴肝内小胆管的损伤和肝细胞的损伤。

2．药物性肝损伤：

需要根据病史和临床表现，排除肝损害的其他原因后，评估可疑药物应用与肝损害的因果关系。目前常用的是RUCAM量表因果关系评分标准。停用可疑药物或清除体内药物及其代谢产物后肝损害可恢复。移植后应用钙调蛋白抑制剂、三唑类抗真菌药等可能引起肝损伤，需特别关注。

3．肝窦阻塞综合征（SOS）/肝小静脉闭塞综合征（VOD）：

造血干细胞移植后SOS多发生于移植后21 d内，主要由预处理相关肝毒性导致。表现为痛性肝肿大、黄疸、腹水、体重增加（≥5%）、水肿等，实验室检查可见高胆红素血症（总胆红素>34.2 mmol/L或2 mg/dl）、转氨酶升高、难以解释的血小板减少，其诊断主要依赖于临床表现，肝脏超声、CT和MRI等影像学检查可辅助诊断，必要时需行经颈静脉测量肝静脉压力梯度及肝穿刺活检。

4．移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）：

TA-TMA是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微血栓形成和多器官功能障碍为主要临床表现的HSCT后严重并发症。可依据乳酸脱氢酶（LDH）升高、蛋白尿、高血压、新发的血小板减少（血小板计数<50×10^9/L或较基线水平下降≥50%）、新发的贫血、溶血、微血管病变证据、终末补体活化（血浆sC5b-9高于正常上限）证据来鉴别。TA-TMA主要累及肾脏，肝脏受累少见。

此外，还需要与细菌或真菌感染、其他病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、毛细血管渗漏综合征等进行鉴别。


四、造血干细胞移植后HBV再激活防治策略

建议移植前所有患者和供者筛查HBV血清学标志物（HBsAg、HBsAb、HBcAb）和HBV-DNA。

（一）造血干细胞移植受者的处理建议

1．慢性HBV感染患者：

移植前至少1周开始接受预防性核苷（酸）类似物（NA）治疗，应选用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等强效、低耐药药物。抗病毒药物至少持续至免疫抑制剂停药后18个月。移植后HBsAg清除且HBsAb持续阳性的患者，可优先考虑停止抗病毒治疗（建议肝病专科会诊）。HBV血清学标志物和HBV-DNA监测：

① 抗病毒治疗期间每3个月1次；
② 停止抗病毒治疗后前3个月每月1次、以后每3个月1次；
③ 任何时间出现肝功能损害时（ 图1 ）。可优选HBsAb阳性供者。



图1 针对异基因造血干细胞移植患者预防乙型肝炎病毒再激活管理流程
注　HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBsAb：乙型肝炎表面抗体；HBsAb：乙型肝炎核心抗体；NA：核苷（酸）类似物；ETV：恩替长韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF：富马酸丙酚替诺福韦；HBIG：异型肝炎免疫球蛋白

预防性拉米夫定（LAM）或ETV治疗均能有效降低HBsAg阳性患者allo-HSCT后HBV再激活的发生率。在接受allo-HSCT的HBsAg阳性患者中，ETV组较LAM组具有更低的HBV再激活发生率。以往慢性乙型肝炎药物治疗方面的研究显示长期使用LAM易发生耐药，且Meta分析显示ETV和TAF对预防慢性HBV感染者免疫抑制治疗后HBV再激活最有效。免疫抑制剂治疗相关指南/共识建议慢性HBV感染患者抗病毒治疗持续至免疫抑制剂停药后6~18个月。

HBsAb阳性allo-HSCT供者对患者HBV再激活具有保护性作用，供者的HBsAb可降低allo-HSCT患者HBV再激活的风险。HBsAb阳性、阴性供者allo-HSCT患者移植后5年HBV再激活率分别为8.4%、16.3%。此外，HBsAb阳性供者有利于HBsAg阳性患者allo-HSCT后血清HBsAg清除。

2．既往HBV感染患者：

移植后每3个月1次监测HBV血清学标志物和HBV-DNA，HBV再激活后立即启动NA治疗，或者在移植前常规预防性NA治疗。NA应使用ETV、TDF、TAF。抗病毒药物至少持续至免疫抑制剂停药后18个月。对于移植后HBsAg清除且HBsAb持续阳性患者可优先考虑停止抗病毒治疗（建议肝病专科会诊）。HBV血清学标志物和HBV-DNA监测：

① 抗病毒期间每3个月1次；
② 停止抗病毒治疗后前3个月每月1次、后续每3个月1次；
③ 任何时间出现肝功能损害时（ 图1 ）。

既往HBV感染患者在接受allo-HSCT时否需要进行预防性抗病毒治疗仍存争议。既往研究显示预防性LAM能显著降低HBV感染患者allo-HSCT后HBV再激活发生率。然而研究显示早期预防性抗病毒治疗不能有效阻止allo-HSCT后晚期HBV再激活。国内报道HBV再激活为allo-HSCT后晚期并发症，HBV既往感染患者在不进行预防性抗病毒治疗情况下，allo-HSCT后HBV再激活的发生率为4.3%~4.9%。

3．OBI：

预防措施同HBsAg阳性者。OBI受者接受包含抗CD20单克隆抗体治疗时，HBV再激活发生率较高（>10%）。鉴于供者OBI的可能性，输入OBI供者移植物可能会造成受者allo-HSCT后HBV再激活，allo-HSCT供者均应在移植前筛查HBV-DNA。若HBV-DNA阳性，则参照HBsAg阳性供者处理。

4．患者HBsAg和HBV-DNA阴性，供者HBsAg和（或）HBV-DNA阳性：

以下两种综合处理策略均可采用：

① 患者在移植前1周开始预防性NA治疗；HBsAb阴性患者移植前可接种1~3剂乙肝疫苗；HBsAb阳性（≥10 IU/L）患者移植前可接种1剂乙肝疫苗。
② 患者以乙型肝炎免疫球蛋白进行被动免疫（移植当天、移植后1个月、移植后2个月），移植后12个月起按照0、1、6个月时间间隔接种3剂乙肝疫苗（ 图2 ）。


图2 针对异基因造血干细胞移植供者预防乙型肝炎病毒（HBV）再激活管理流程
注　HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBsAb：乙型肝炎表面抗体；HBsAb：乙型肝炎核心抗体；NA：核苷（酸）类似物；ETV：恩替长韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF：富马酸丙酚替诺福韦；HBIG：异型肝炎免疫球蛋白

5．患者HBsAg和HBV-DNA阴性，供者HBsAg阴性、HBcAb阳性：

患者移植前可接种乙肝疫苗，移植后密切监测HBV指标。

第五届欧洲白血病感染会议指出，供者为HBsAg和（或）HBV-DNA阳性时，供者和患者均进行抗病毒治疗，同时HBsAg阴性患者进行乙肝疫苗接种可有效阻断HBV传输、减少HBV相关肝炎的发生。国内对检测到HBV-DNA的供者给予抗病毒治疗至HBV-DNA转为阴性；HBsAg阴性患者行乙型肝炎免疫球蛋白被动免疫可达到与HBsAg阴性供者移植相似的移植后HBV相关肝炎发生率。因此，应用接受HBsAg阳性供者的整体处理策略可使HBsAg阳性人群成为allo-HSCT的供者，有助于allo-HSCT在HBV流行地区的开展。

（二）造血干细胞移植供者的处理建议

1．供者HBV阳性：

使用NA治疗至HBV-DNA转为阴性再行造血干细胞采集。

2．供者HBsAg阳性、HBV-DNA阴性：

可直接采集干细胞而无需进行抗病毒治疗。

（三）乙肝疫苗接种的建议

1．移植前供者、受者HBV血清学标志物均阴性：

患者在移植后6个月起可按照0、1、6个月时间间隔接种3剂乙肝疫苗。

2．患者移植前接种过乙肝疫苗，移植后HBsAb转阴：

移植后丢失保护性抗体的患者，可在移植后6~12个月起按照0、1、6个月时间间隔接种3剂乙肝疫苗。

3．移植后HBsAb未转阳或低滴度阳性：

既往HBV感染的患者，移植后常规监测HBsAb滴度，低于保护性作用时可接种乙肝疫苗。如果3剂乙肝疫苗后HBsAb滴度<10 mIU/ml，1~2个月后可追加1剂乙肝疫苗。

乙肝疫苗在移植后患者中有三种作用：

①获得对HBV的保护性作用；
②使接受HBcAb阳性移植物的患者不发生HBV感染；
③在既往HBV感染患者中减低HBV再激活风险。

尽管移植前接种了乙肝疫苗，近半数患者在移植后6个月内丢失了对HBV的血清保护作用，移植后5年超过90%的患者丢失HBsAb的保护性作用。HBsAg阴性患者移植后接种3剂及以上乙肝疫苗，82%~87%的患者能获得保护性HBsAb，且既往HBV感染患者移植后接种乙肝疫苗能有效降低HBV再激活的发生率。因此，所有HBsAg阴性患者需在移植后6个月检测HBsAb滴度，必要时重新接种乙肝疫苗。

五、其他需要关注的问题

近年来，细胞免疫治疗和靶向药物得到广泛应用，allo-HSCT患者发生HBV再激活的风险也随之增加。接受CAR-T治疗慢性HBV感染或既往感染患者的管理可参照《靶向B细胞和浆细增加胞的CAR-T细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识》。

（执笔：罗依、张晓辉、张曦、姜尔烈、唐晓文）
参与共识制定和讨论的专家（按姓氏汉语拼音排序）：陈静（上海儿童医学中心）；陈文明（首都医科大学附属北京朝阳医院）；陈协群（西北大学医学院）；陈心传（四川大学华西医院）；程翼飞（北京大学人民医院）；崔丽娟（宁夏医科大学总医院）；段明辉（北京协和医院）；符粤文（河南省肿瘤医院）；高峰（华北理工大学附属医院）；高素君（吉林大学第一医院；郭梅（解放军总医院第五医学中心）；侯明（山东大学齐鲁医院）；胡炯（上海交通大学附属瑞金医院）；胡亮钉（军事医学科学院附属医院第五医学中心）；黄河（浙江大学医学院附属第一医院）；黄晓兵（四川省人民医院）；黄晓军（北京大学人民医院）；江明（新疆医科大学附属第一医院）；姜尔烈（中国医学科学院血液病医院）；姜杰玲（上海市交通大学医学院附属瑞金医院）；姜中兴（郑州大学第一附属医院）；金华（南方医科大学南方医院）；赖永榕（广西医科大学附属第一医院）；李春富（南方医科大学南方医院）；李菲（南昌大学附属第一医院）；李丽敏（南方科技大学医院）；李乃农（福建医科大学附属协和医院）；李文倩（青海省人民医院）；李昕（中南大学湘雅三医院）；李渊（北京大学第一医院）；刘传方（山东大学齐鲁医院）；刘代红（解放军总医院第一医学中心）；刘利（空军军医大学第二附属医院）；刘林（重庆医科大学附属第一医院）；刘启发（南方医科大学南方医院）；刘卓刚（中国医科大学附属盛京医院）；娄世锋（重庆医科大学附属第二医院）；卢岳（河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心）；罗依（浙江大学医学院附属第一医院）；吕奔（中南大学湘雅三院）；马梁明（山西医科大学白求恩医院）；马亮亮（大连医科大学附属第一医院）；农卫霞（新疆医科大学石河子医院）；宋献民（上海市第一人民医院）；苏丽萍（山西医科大学附属肿瘤医院）；孙于谦（北京大学人民医院）；孙自敏（安徽省立医院）；唐晓文（苏州大学附属第一医院）；万鼎铭（郑州大学第一附属医院）；王峰蓉（北京大学人民医院）；王豪（北京大学人民医院）；王三斌（云南军区总医院）；王荧（苏州大学附属第一医院）；王昱（北京大学人民医院）；王志国（哈尔滨市第一医院哈尔滨血液病肿瘤研究所）；吴秉毅（南方医科大学珠江医院）；吴德沛（苏州大学附属第一医院）；夏凌辉（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；徐开林（徐州医科大学附属医院）；徐雅靖（中南大学湘雅医院）；许多荣（中山大学附属第一医院）；许兰平（北京大学人民医院）；宣丽（南方医科大学南方医院）；杨建民（海军军医大学附属长海医院）；杨婷（福建医科大学附属协和医院）；杨同华（云南省第一人民医院）；杨益大（浙江大学医学院附属第一医院）；叶宝东（浙江中医药大学附属第一医院）；袁海龙（新疆医科大学第一附属医院）；张建华（山西医科大学第二医院）；张梅（西安交通大学第一附属医院）；张曦（陆军军医大学第二附属医院）；张晓辉（北京大学人民医院）；张义成（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；赵明威（北京大学人民医院）；朱小玉（中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院）
秘书组（按姓氏汉语拼音排序）：曹易耕（中国医学科学院血液病医院）；付海霞（北京大学人民医院）；刘竞（北京大学人民医院）；马云菊（苏州大学附属第一医院）；王颂（北京大学人民医院）；王筱琪（陆军军医大学附属新桥医院）；吴一波（浙江大学医学院附属第一医院）；朱丹苹（北京大学人民医院）

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