阮祥燕教授：女性血液病患者的生殖能力与卵巢功能保护

为了帮助血液肿瘤患者解决生育难题，给患者留下“生”的希望，在血液病数字诊疗专业委员会的组织下，6 月 15 日晚 7 点，专委会患教活动第一季特别邀请了被誉为中国“冻存卵巢”第一人、中国“冻存婴儿”之母的首都医科大学附属北京妇产医院妇产科主任阮祥燕教授做客直播间，为大家带来题为《女性血液病患者的生殖能力与卵巢功能保护》的精彩讲座。
为了方便没赶上直播的暖白们学习了解相关知识，小屋特把这期讲座内容转录成了图文，以供大家随时分享传阅。阮祥燕教授在百忙之中还特意抽出时间亲自修改完善相关内容，希望能对关心该领域诊疗进展的你有所帮助。

活动由高博医学（血液病）北京研究中心、北京高博博仁医院李智慧医生开场与主持，同时还邀请了福建医科大学附属协和医院陈萍教授、北京大学第一医院梁赜隐教授、首都儿科研究所附属儿童医院刘嵘教授、首都医科大学附属北京儿童医院秦茂权教授、北部战区总医院王吉刚教授、南方医科大学珠江医院杨丽华教授等多位血液学专家一起参加互动讨论。

主要内容

生育力与卵巢功能保护已成为国际国内热点

为什么要保护卵巢功能与生育力

医源性POI防治新技术

卵巢组织冻存的适应证

卵巢组织冻存的优势

卵巢组织冻存移植的有效性与安全性

国际国内儿童卵巢组织冻存

生育力与卵巢功能保护已成为国际国内热点

今年 3 月份，在意大利威尼斯世界人类生殖大会上阮祥燕教授做了一个“医源性卵巢功能早衰的防治”的主题报告，防治的目的是为了保护患者的生育力和卵巢功能，这个报告受到了国际专家极大的关注。22 年 10 月世界绝经大会上，作为绝经学会的执行委员，阮祥燕教授做了“卵巢组织移植冻存的进展”，这也是大会中的亮点和热点之一。

卵巢和生育力的保护，涉及到的问题不仅仅是生不生孩子，还涉及到过早的衰老的问题，这也是我们国家目前要积极应对的人口过早老龄化的问题，所以关于生育力的保护在国内也是一大热点。

很多生殖中心都想做患者生育力的保护和保存，但大多都处在实验阶段，不够规范，阮祥燕教授带领她的团队就此问题进行了十多年的努力工作，在5月 30 号进行了规范的卵巢组织冻存移植技术规范团体标准的新增发布，这个发布会也受到了众多媒体的关注和报道。

为什么要保护卵巢功能与生育力

卵巢在人体是一个内分泌器官，有两个卵巢，除了每个月能够排出来一个卵、产生雌激素、孕育及维持女性的各种生理功能之外，在排卵的过程中如果和精子相遇就会完成生育功能。卵细胞是有一定数目的，不会再生。把石榴比作卵巢和卵细胞，石榴里面的籽在他还是小孩的时候就比较小，逐渐长大的时候，石榴和石榴籽都长大了，不是石榴籽增多，而是籽的体积增大。卵巢生育力和卵子的功能取决于卵子的数量和质量，既要多又要质量好。

卵巢生长发育过程中会产生雌激素、孕激素和雄性激素，雌激素作用是维持女性性征，孕激素主要是保护子宫内膜，排卵之后让子宫内膜变得更加有营养，有利于孕卵种植，同时还需要少量的雄性激素对肌肉、性欲、性功能产生作用。

女性全身各个系统器官都需要雌激素的作用，包括大脑、下丘脑、垂体、皮肤、心血管、子宫附件这些生殖系统、骨骼等。当缺乏雌激素的时候，各个系统都会出现相应的衰退或衰竭，慢慢就形成了慢性病，卵巢还与女性的美有着直接的关系。同样年龄，绝经与不绝经的女性得心血管疾病的风险是不同的。例如：40 岁之前绝经的女性，心血管病的风险和不绝经的相比增加了 2 - 6 倍。绝经较早的女性痴呆的风险也明显增高。

有些人绝经之后，体内雌激素水平严重降低出现泌尿生殖道萎缩，导致反复出现尿路感染、阴道感染。绝经前，阴道皱襞有很多层，绝经之后皱襞消失、阴道萎缩、分泌物也没有，会导致干涩疼，降低女性性欲。部分患者结婚后，因卵巢早衰使性生活受到严重影响导致了离婚。

卵巢功能衰老还可能导致年轻女性出现骨质疏松、骨折甚至股骨头坏死。外面看不出问题，但是体内可能出现骨小梁断裂，导致身体十分难受。

如果是小女孩，妈妈怀孕 13 周的时候开始出现小的卵泡，到 20 周时卵泡数量达到了峰值 600 - 700 万个，此后数量不会增加、只会降低，出生时只剩 100 - 200 万个。第一次来月经后，卵泡凋亡至40-50万个，一生只有400-500个发育成熟后排出体内。37 .5 岁时，大约剩 2 万多个，当剩下不到 1000 个的时候，就会绝经了。

自然情况下绝经的平均年龄在 49 - 51 岁，一旦进行过放疗和化疗、或是骨髓移植的患者，卵泡会很快凋亡，卵泡池的卵泡撑不到 49-51 岁，可能十几岁的孩子，甚至最小有两岁的孩子卵巢功能就已经衰退了，卵巢耗竭后就不可能有月经。

医源性POI防治新技术

没有经过放疗、化疗的卵巢组织冻存后，活性检测下每一个活的卵泡就是一个亮点，进行放疗和化疗后，卵巢组织里面的卵泡都已死亡，将来移植也不能恢复生育能力，所以一定要在放化疗之前取卵巢组织冻存保证卵巢的活性。

放疗和化疗对卵巢有很大的毒性。很多宫颈癌的患者需要进行放疗，在放疗前冻存和检测卵巢组织，可以看出虽然卵细胞密度比儿童低，但每一个亮点都是活的卵泡，冻存几年到移植前复苏一片卵巢组织可以发现跟冻存前一样，卵泡活性 100% 。目前宫颈癌患者多会卵巢一侧悬吊一侧冻存，悬吊的一侧虽然吊得很高，但是经过盆腔的放射治疗后再做活性检测会发现没有活的卵泡。

一般卵巢衰老后，一旦卵泡都凋亡，就没有办法复活，也就不能再生育孩子，但此类患者也需要进行治疗。没有雌激素治疗的禁忌证的话，这类患者需要进行激素治疗和其他辅助治疗来减少各种慢性病的发生和维持生理需求。

正常女性平均绝经年龄是 49- 51 岁，如果是在 40 岁之前就绝经，就是卵巢功能早衰，也被称为早发性卵巢功能不全，表现为月经稀发或闭经 4 个月以上，测促卵泡素水平，如果间隔 4 周连续两次 FSH ＞25IU/L/40IU/L 就可以诊断为早发性卵巢功能不全。

卵巢早衰的危害首先就是丧失生育能力（如果卵巢内还有残存卵泡，通过积极的治疗有 5 - 15% 自然怀孕的机会），除了不能生孩子，健康也会受到严重的影响，更年期症状会提前出现，例如焦虑、心血管潮热、出汗、骨骼疏松、骨折、心血管病的风险及记忆力不好、认知障碍等，早死的风险也明显增高。

北京妇产医院内分泌科是全国最早建立妇科内分泌科的，日门诊量是 500 左右，卵巢早衰的患者占 20%- 35%。

根据 WHO 的数据估计，中国每年至少有 100 万的儿童与育龄女性因疾病治疗导致卵巢功能的衰退。据世界卫生组织癌症机构发布的数据， 2020 年中国新发癌症患者是 457 万，这些患者绝大部分要进行放疗、化疗或骨髓移植，卵巢早衰发生率为 70% - 100% 。多种血液病和儿科的很多良性疾病，最后的治疗需要骨髓移植的话，一定要注意在骨髓移植前保护卵巢。

如果能在放疗化疗之前，取一部分卵巢冷冻保存起来，当放化疗结束，再将冻存的卵巢组织自体移植回体内，这样既保护了生育力，也保护了卵巢功能，可以说给了很多人第二次生命。这项技术的需求全球都急剧增加，是儿童与育龄女性均可用的生育保护方法：卵巢组织冻存，是一种新的最有前景的生育力保护保存技术，可以为患者冷冻保存成千上万甚至数十万颗卵子储备库。

卵巢组织冻存的适应证

所有放疗化疗的患者，都应该考虑生育力的保护，例如血液病和一些妇科疾病，还有膀胱、盆腔内的恶性肿瘤，和早发性卵巢功能不全风险、特纳氏综合征等，一旦诊断后，进行生育力的保护要越早越好，因为这类患者几乎都会卵巢早衰。

针对造血干细胞移植，在预处理前对女童和适龄患者进行生育力保护是非常重要的。白血病患儿化疗达到完全缓解期后进行卵巢组织冻存、移植技术的安全性是比较高的。欧洲人类生殖和胚胎学会建议已经接受过化疗的患者，如果卵巢功能还没有衰退，也可以进行卵巢组织的冻存。

卵巢组织冻存的优势

大家都听说过冻胚胎、冻卵子、冻卵巢组织，冻胚胎和卵子都需要至少两周左右的促排卵时间，且必须是育龄期，冻胚胎还需要是已婚。如果一次冻卵没有二十几颗，将来很难有一次生育的机会。冻卵巢组织则不相同，它可以冻存成千上万甚至几十万的卵母细胞，移植回去后恢复的不仅仅是一次的生育能力，可能是很多年的生育能力及卵巢功能。

国际和国内指南一致建议卵巢组织冻存是青春期前女孩和放化疗无法延迟的育龄女性唯一的生育力与卵巢功能保护保存的方法。

卵巢组织冻存移植的有效性与安全性

卵巢组织冻存一定要规范，包括冻存前评估、卵巢组织取材、转运、处理、冷冻、冻存、复苏、移植，任何一个环节出现问题都是不成功的，所以没有卵巢组织移植成功的案例的中心、没有生孩子的中心，很难证明其冻存方法和冻存库是安全有效的。

目前只有北京妇产医院实现了闭环成功（国内），只有北京妇产医院合作的一些相关临床分中心是真的在为患者做生育力保护，如果是做实验的话，不能够保证将来移植回去的卵巢能活。

冻存前需要相关领域的专家评估原发病预情况，做卵巢综合检测排除卵巢的临床可见的转移，生育力保护专家评估是否有冻存价值，所以还需要测激素、测AMH、做B超。

卵巢组织冻存手术相对简单，一般手术前一天住院、第二天手术，术后1-2天就可出院。目前北京妇产医院卵巢组织冻存库年纪最小的患者是来自京都儿童医院的七个月大的血液病患儿，化疗三个疗程后，在骨髓移植前冻存了一侧卵巢。

育龄女性一般取一侧卵巢的 1/2 或 2/3，或者双侧各1/2，对于儿童来说，他们卵巢小，但是密度高，一般取一侧卵巢。取的时候要注意用剪刀剪而不是电刀，卵泡很娇嫩，电刀能量大会导致卵泡的死亡。

取卵巢组织冻存不会影响卵巢的功能，观察性的研究表示不进行放疗化疗的患者切一侧卵巢后的绝经时间只是提前一年多。动物实验证明，取75% 的总卵巢体积，不影响雌性激素的分泌，也就是说取一侧卵巢也不影响患者的生育能力和卵巢功能。

取出来的卵巢组织会被处理成很多的小片，基本没有血管和髓质，还经过多次清洗，所以将来移植回去时把癌细胞再移植回去的风险是非常低的。

国际国内儿童卵巢组织冻存

北京妇产医院在 2012 年创建了中国首个卵巢组织冻存库。

2020 年阮祥燕教授团队移植的 10 例全部成功，这个成功率目前是国际领先的，发表在国际绝经学会的官方期刊上。

在移植成功率方面，目前欧洲起步最早，欧洲五大中心 2021 年报道的 280 多例，移植后一次就成功的成功率平均为 88. 7% 。北京妇产医院，移植时间超过3年的 10 例是全部成功的。

如果是一个中心冻存卵巢组织移植了 10 例，那在国际上就是大中心，北京妇产医院是世界上目前 20 多个大中心之一。移植后一般 2- 6 个月卵巢功能就能恢复正常，阮祥燕教授的患者一般 3- 4 个月恢复正常。如果输卵管、子宫没问题，育龄女性可以自然怀孕。

2021年9月，中国首个卵巢冻存移植宝宝诞生了，21 年 9 月份，北京妇产医院首次为一个孩进行了生日庆祝并召开了新闻发布会。这个骨髓移植患者卵巢组织冻存移植前更年期症状很明显，皮肤都是老年斑，卵巢组织冻存移植后脸色变得白里透红。

随着这个卵巢组织冻存移植的孩子的诞生，北京妇产医院才被批准了卵巢组织冻存移植各项技术的全部收费，才真正的实现了重大科技成果转化，可以临床应用。

欧洲移植了 285 例，没有一例出现和原发病相关的复发，阮祥燕教授团队冻存了近 500 例，没有一例出现术中、术后的并发症。

北京妇产医院卵巢组织冻存的血液病患者疾病类型包括白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、先天性红细胞生长不良性贫血、范可尼贫血、骨髓增生异常综合征、再障、血板无力症等。

北京妇产医院移植的 10 例患者，目前没有出现一例和原发病相关的复发，最短的移植时间超过了 3 年，最长的已近7 年。5 月份移植的 9 例，也没有出现术中、术后的并发症。

卵巢组织冻存移植后卵巢组织功能能存活的时间，国际上有平均 2.5 年的也有平均 3-5 年的，北京妇产医院移植最早的已快 7 年了，卵巢功能依然正常。

卵巢组织冻存移植这项技术是国际上确认的预防医源性卵巢早衰、保护患者生育力最有效的方法，它已经成为一种新的最有前景的不再是实验性的临床技术。

生育力保护一定是要多学科合作，例如：儿科、血液科、生殖科、乳腺科、肿瘤科，内分泌科等。

女人如花，激素如水，激素由卵巢产生，年轻的姑娘们虽然不幸身患疾病，但是希望通过多学科的合作，能让他们的人生如花。阮祥燕教授有一本科普书《女人要懂内分泌》，里面讲了很多的的问题，回答了卵巢功能的重要性和如何保持女性的分内分泌。

专家讨论

福建医科大学附属协和医院陈萍教授：

1、卵巢组织的冻存是有创性操作，例如重度再障患者血小板极低，微创手术也会造成局部出血，术前血小板要达到什么样的数值才能算是在合适的安全范围内呢？

2、急性白血病患者女性患者移植后月经就停了，化疗、移植前取卵巢组织会不会把白血病细胞带入腹腔里，这样会不会带来风险？

阮祥燕教授：

1、血液病患者在手术时由合作的手术专家评估情况，血小板低的话可能会在术前输两个单位的血小板，白细胞低的话会打升白针使患者满足手术标准，同时麻醉科也需要评估患者能否接受麻醉，这个过程需要多学科评估。

2、骨髓移植的患者最应该冻存卵巢组织，移植后几乎都会卵巢功能衰退不来月经，但是在移植后把卵巢组织移回体内月经就会恢复，那患者就既保住了性命又保住了生育能力和卵巢功能，患者是和正常人一样非常有尊严的生活的。最新观点是化疗后依然有价值进行生育力保护，国际上认为血液病患者一两个疗程之后再取组织，这样对血液病患者更安全一些。骨髓移植前的患者，一般就已经是缓解期了，一定要在入仓之前做手术，这样对血液病患者来说也相对安全。化疗虽然对卵巢功能有影响，但是与移植时特别强的预处理对卵巢带来的毁灭性损伤不一样，所以建议在骨髓移植前对患者进行评估，如果评估后认为可以保存，像儿童取一侧卵巢冻存手术过程大概一分多钟，单孔操作，术中几乎不出血，也很安全。

我们也想建立全国的临床分中心，刚跟福建省妇幼保健院林元教授团队参加完一个会议，希望将来建立一个临床分中心，手术可以在当地做， 24 小时之内转运到中心冻存库冻存，患者们就可以在当地享受到这种医疗服务。

北京大学第一医院梁赜隐教授：

1、您这边我看到是以儿童为主，成人科的话我们很多患者已经来了月经，还有 30、40 多岁的也有这样的需求，关于这类患者的卵巢冻存有什么建议？

2、我们医院有妇科医生建议给移植前的患者用促性腺激素释放激素激动剂，对于青春期后的患者这样处理有没有意义？

阮祥燕教授：

1、我们不是单独冻存小孩的卵巢组织，实际上最开始冻存的就是成人的，今天说的儿童更多是因为儿童是刚需，他们只有这个生育力保护的方法，不能冻卵也不能冻胚胎。我们第一例生孩子的患者就是成人，她想为她三代单传的男朋友生个孩子，首先准备冻卵，促排了两周没有成熟的卵泡，入仓前想冻卵巢，所以双侧卵巢各冻了 1/ 2，当时手术也给他做进行子宫内膜异位症的治疗，然后她就入仓进行了移植，移植后两年她结婚了，就把她冻存的卵巢组织移植回去了， 3 个月卵巢功能正常后就可以备孕要孩子了。

2、国际上认为打促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）对生育力没有保护作用，乳腺癌患者使用主要是抑制下丘脑垂体轴系，不刺激乳腺癌细胞的继续增值，所以对乳腺癌细癌的增殖和复发有一定帮助，但目前国际上没有证据证明它可以保护生育力。

北部战区总医院王吉刚教授：

1、冻存的卵巢组织里面有没有白血病细胞的残留和浸润？在什么时间取最好？

2、患者在儿童时期取出卵巢组织冻存，到成年后移回体内时是否有成熟的技术促进卵泡成熟？

3、卵巢组织冻存有没有最佳年龄？

阮祥燕教授：

1、白血病患者冻存卵巢组织前最少要在化疗一到两个疗程后，或完全缓解期，此时相对安全，所取的卵巢组织是全部去掉血管和髓质的，所以风险较小，在临床应用前我们需要做动物实验，没有发现问题才会用于临床。任何技术都不能 100% 保证没有问题，在患者可能会出现卵巢功能彻底衰退的情况下，只能尽可能保住患者卵巢组织，在后续向更安全的方向努力。

2、卵泡数在孕妈体内五个月时就已经定了，此后数量不会变多只会体积增大，与其他脏器不同，卵泡是在下丘脑垂体轴系成熟后释放促性腺激素，促进卵泡发育长大成熟的，不会因为是儿童时期冻存，长大了再移植就无法成熟。国际上非常多儿童时期冻存卵巢组织成人之后移植生育的案例，我们冻存的最小年龄是七个月。

3、年龄越小卵泡越多，所以冻存卵巢组织没有最小的年龄限制，只有大的年龄限制，原则上不建议35岁以上的患者冻存，因为这个时候卵巢里面卵泡不多了，冻存意义不大。但有个体差异，有些人没结婚，卵巢功能评估后还未衰退的话也可以冻存，库里冻存的最大的年龄是 46 岁。

南方医科大学珠江医院杨丽华教授：

1、冻存时长有时间限制吗？

2、小孩经过放化疗后，身体环境是否会影响移植回去的卵巢组织功能的恢复？

3、哪怕是很小的概率，有没有可能冻存前检测了卵巢功能，移植前也检测了卵巢功能，但是最后移植回去卵巢功能没有恢复的呢？会提前告知风险吗？

4、冻存费用多高？

阮祥燕教授：

1、我们从 2015 年开始冻存，到现在最长还不超过 10 年，国际最长有超过 20 年的，理论上讲卵巢组织冻存不在乎时间，它不像干细胞可能时间长了会有损耗，冻存卵巢组织最关键是前面的处理，包括取材、转运冷冻这些程序，如果这些环节没有问题，最后在液氮里面储存相当于是休眠状态，理论上冻存一个世纪都不会再有变化。

2、放化疗对患者造成的影响会慢慢代谢掉，我们移植回去的都是在放化疗停止三个月到半年后才开始考虑，已经成功生育的案例就是骨髓移植患者，移植两年后移回卵巢组织，三个月后卵巢组织功能恢复正常，两年后自然受孕，生育的宝宝也十分聪明健康。

3、不同中心水平不同，北京妇产医院目前移植的 10 例全部是成功的，还有 9 例移植时间不足三个月，目前还无法评估。

4、费用与冻存胚胎差不多，根据冻存片数计费，小孩冻存大概在 2 万多~ 4 万多，以后每年再有几千至 1 万出头，这是目前来收费标准，那以后也可能会进入医保，目前是自费的。7 月份会有全国卵巢保护与抗衰促进工程，我们希望将来在全国建立一些临床的分中心，可以去临床分中心手术， 24 小时内将组织转运过来，目前有需要可以到北京妇产医院东院内分泌科找我，我出诊时间是每周一、三、五，过来了都会开绿灯加号的。也可以在周一到周五上班时间打北京妇产医院卵巢库电话010-52273420咨询。

患友提问
问题一：
干细胞移植后卵巢组织什么时间可以移植回来？
阮祥燕教授：
一般来说要等原发病治疗结束后至少三个月到半年以上（靶向药、抗排异药等影响移植的都停止服用后），等放化疗产生的毒性物质都代谢完后再移植。除此之外还要评估留在体内的卵巢组织是否还有功能，再评估移植的必要性和是否能承受的问题（一般人都能承受此手术）。相较于实体肿瘤，血液病患者移植前还会多一项检测，需要签署补充协议由我们申请经费（不一定能申请到），不额外向患者收费，来复苏一些组织移植到裸鼠体内（因为裸鼠没有免疫力）观察几个月看是否有肿瘤细胞在裸鼠体内成长。

问题二：
面对移植前没有冻存卵巢组织的患者，是否还有补救措施？
阮祥燕教授：
骨髓移植后绝大部分患者都会卵巢衰竭（不排除个体差异性），卵泡凋亡后目前还没有办法复活，这种情况下如果患者没有雌激素治疗的禁忌症，那只能再进行激素治疗保障后半生的健康。如果实在想要孩子，可以通过卵巢捐献和辅助生育技术来得到一些生育的机会。

问题三：
12 岁孩子已经骨髓移植结束，没有进行卵巢组织冻存，目前在吃雌激素，需要吃一辈子吗？
阮祥燕教授：
雌激素要吃一辈子，但是随着患者年龄和用药时间的增长，方案需要逐渐要调整。至少每年要评估益处和风险，一定要正确对待。如果说不吃的话，患者会早早的衰老，使她健康受到严重影响。如果已经错过了冻存的机会，那就没有别的办法了，所以一定要加强宣传。

问题四：
急性髓白血病患者， 12 岁移植，移植后没来过月经，一直有排异在吃免疫抑制剂，目前22岁，18 岁的时候检查显示是幼稚子宫，没有生育需求，子宫这种状态对身体有没有影响？这样的状态可以结婚吗？
阮祥燕教授：
有没有子宫对身体都没有影响，不是子宫的问题是卵巢的问题，卵巢功能是维持女性所有生理特征的，包括皮肤年轻漂亮、骨骼结实、心血管、心脏健康、记忆力和泌尿生殖道问题，一旦卵巢功能衰退，子宫也是萎缩的，那它的全身的各个系统都受到影响，不进行激素治疗的话，子宫就小，她将来各种慢性疾病会提前发生，生活质量很低，那对她的影响非常大。即便结婚也会因为生殖道萎缩导致性生活困难，甚至第二性征可能都没发育，从美观上孩子的心理也会受影响，坦率的说，当男性知道不能生育不能性生活也更不愿找你，错过了机会是遗憾，但是后续也要积极的治疗。

问题五：
急淋 B 患者， 12 岁， CAR-T 后桥接移植三年，目前还有不少并发症，除了免疫抑制剂外还在服用很多药物，月经是否会正常来，来月经需要注意什么，父母想要二胎需要做什么检查？
阮祥燕教授：
测内分泌六项，如果数值很高基本不会来月经了，父母需要去内分泌科、不孕不育或孕前准备门诊进行检查查激素，还需要进行卵巢功能检测、做 B 超看排卵好不好，如果要二胎的话要尽早。

问题六：女孩 12 岁， 9 岁移植，目前是移植后三年，还没有发育，应该做哪些检查？
阮祥燕教授：
做内分泌六项检测和 B 超看卵巢是否衰竭，如果还没发育大概率已经受到了严重影响，一定要去专业的医院做血生化以及其他安全性检查，再用低剂量激素进行青春期第二性征发育的诱导。