创造生命的奇迹---复发难治性AML

本帖最后由抗白勇士周某人于 2019-11-17 12:49 编辑

创造生命的奇迹

2019年8月8日，苏州大学附属第一医院血液科唐晓文主任应邀在陈霞爱心站给病友义务直播讲课，主题是移植后白血病复发的防治。

文章由病友抗白勇士周某人观看，整理，编辑，文章中的治疗观点不涉及最终治疗方案，不同的主任请相信自己的主治医生，莫要强行角色代入！

一、移植后复发的概况

复发难治性AML是临床难点和挑战。大数据显示第一次诱导化疗中约50%~80%的AML患者获得完全缓解，第一次获得完全缓解的AML患者约70%在完全缓解后第一年复发（高复发率迫使病友选择做移植挽救生命），剩余20%~50%为难治性AML患者，通过多次疗程仍不能获得完全缓解。

   主任举例了CIBMTR统计的2013-2014年的移植死亡相关因素饼状图，显示100天后因复发导致的死亡率高达57%（同胞全相合）和46%（无关供体全相合），所以医生在复发预防上更加以重视。

   复发的定义：完全缓解后，外周血重新出现白血病细胞或者骨髓原始细胞>5%或者髓外出现白血病细胞浸润。

   根据ECOG统计2441例结果，复发后五年的生存率低于10%，一般情况下复发病友会产生耐药或不敏感，甚至很难再次获得缓解。

复发的分类：

1．髓内复发

·血液学复发：骨髓血涂片幼稚细胞>5%；

·细胞遗传学复发：染色体阳性

·分子生物学复发：基因突变

通常复发的顺序：先出现分子生物学复发，再出现细胞遗传学复发，最后出现血液学的复发。

2．髓外复发：复发率4.1%~10%左右

· CNS：中枢神经系统白血病，简称脑白；

· Testis/Ovary:睾丸，卵巢；

还包括皮肤，四肢，脊柱，骨，膀胱，肾脏，软组织等肿瘤病变。

重点1：主任解释了为什么移植后需要做预防性腰穿（无脑白仍要做6次左右）？

因为一般的药物或者供体细胞无法到达上述这些部位，可以通过局部注射药物清除躲藏在这里的肿瘤细胞，定期腰穿为了防范脑白。

一项回顾性研究统计了1788名在CR1或者CR2状态下接受移植后又复发的AML患者。研究显示了移植后复发采用多种治疗手段的治疗结果，治疗手段包括治疗，支持治疗（输血等），化疗，供体淋巴细胞输注+化疗，二次移植等。总体生存率仅有13%。且移植后复发的越早，生存时间越短。

二、移植后复发的高危因素

初次发病时，通过骨穿进行MICM分型，从基因，染色体，细胞形态等等给病友精准定义疾病类型，划分低中高危组。可一旦通过化疗获得缓解，发病原因就会被隐藏起来，导致无法确定疾病。

重点2：主任解释了为什么外地病友来苏大附一院初诊时需要重新做骨穿检查？

因为很多医院的骨穿检查类型不够细，更详细的检查会让治疗更加精准化，从而制定更精准的化疗移植方案，也是体现了对病友的负责！

复发和疾病因素、移植因素关系：

1.疾病相关危险因素：

·疾病危险程度：如下图遗传学异常。

·移植前缓解程度：缓解移植危险低，不缓解移植危险高。

·移植前残留：残留低移植危险低，残留高移植危险高。

2.移植相关危险因素：

·预处理方案：越高危病友预处理化疗越强，但不能无限增加化疗强度。

·排异的预防：看重点3。

遗传学异常

重点3：唐主任解释了为什么高危病友移植后要停药促排？

高危病友在移植后无排异情况下，三个月内停掉所有免疫抑制剂，减药的过程可能是很痛苦的，比如激素，一旦停用病友可能出现发烧，没胃口，骨头痛等各种不舒服。但医生必须狠心减掉，病友必须经历这关，对防止本病复发有益。

因为出现慢性排异的病友复发概率低于无排异的，所以针对高危病友，移植后希望通过药物诱导出慢性排异，通过慢性排异控制住本病不复发。

唐主任同时引用了2014年发表在BBMT期刊上的结论：

对髓外复发概率，急淋高于急髓，因为淋系脑白发生概率更高一些。

急髓容易出现复发的表现：初诊高白，无缓解，移植前有髓外浸润病变。

急淋容易出现复发的表现：初诊高白，无缓解，染色体预后差。

三、移植后复发的防治策略

1.预防性治疗包括：

①监测MRD：

复发高危时段：特别高危病友通常在3个月内，一般高危病友在6-12个月内。

重点4：唐主任解释了为什么唐组病友在移植后一年内每月必须做骨穿？

通过不断的监测，对复发和复发趋势实现管控。PS.增加自己工作量，造福了病友团体，请病友们多理解主任的良苦用心！

②供者的选择：

唐主任优先选择无关供体移植或者半相合移植，认为复发概率低于同胞全相合。同时提到了目前脐带血移植的缺陷：量少，一旦复发后无法再次获取。

③预处理方案：

理论上化疗强度越大，对白血病细胞杀伤越大，移植后效果越好，但对正常细胞的毒性也随之会增大，所以化疗强度不可能无限放大。只有在不危害病友生命的前提下，采取强度大的化疗。

④免疫治疗：

属于未来医学的发展方向，不能过度治疗，可能出慢排甚至危及生命。

·DLI/aDLI：供者淋巴细胞输注

·IFN-a：干扰素

·CAR-T：

⑤靶向治疗：

·TKI：针对BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼等；

·FLT3抑制剂：如针对FLT3-ITD基因突变的AML病友，服用索拉非尼；（移植后一年内连续服用可降低复发率）

·来那度胺

·PD-1/PD-L1

⑥去甲基化药物治疗

·AZA：阿扎胞苷

·DAC：地西他滨

2.抢先性治疗包括：如果出现MRD转阳，基因转阳，拷贝数增加等状况

①监测MRD

②免疫治疗：

·DLI/aDLI

·IFN-a

·CAR-T

③靶向治疗：

·TKI

·FLT3抑制剂

·PD-1/PD-L1

④去甲基化药物治疗：

·AZA

·DAC

3.复发后治疗包括:

①挽救性化疗

②二次移植

③免疫治疗：

·DLI/aDLI

·IFN-a

·CAR-T

④靶向治疗：

·TKI

·BCL-2抑制剂

·PD-1/PD-L1

⑤去甲基化药物治疗：

·AZA

·DAC

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移植后复发防治策略-苏大附一院原创性工作成果

1.去甲基化药物巩固治疗（针对复发，从防范到治疗都是很好的药物）

DAC地西他滨：

唐主任谈到了最初以为地西他滨仅是活化抑癌基因作用，后发现地西他滨联合柔红霉素或者阿糖胞苷共同使用会有1+1>2效果，并且发现地西他滨有克服化疗耐药、活化人体免疫细胞、改善植入不良等效果。

移植后的地西他滨巩固化疗不会激发排异出现，甚至可以降低排异出现，改善植入不良（血小板长不好，地西他滨甚至可以促进血小板生成）等，目前该药的效果发现的仅是冰山一角，仍有待发掘。

唐主任提供的移植后3年总体生存率图表显示，在DAC巩固对照组实验中，针对具有FLT3突变的AML病友，DAC巩固后生存率高达90%，不巩固生存率在50%左右，数值仅供参考。

AZA：阿扎胞苷：

目前国外常用AZA，国内用DAC，效果类似，不用纠结使用哪种药物化疗更好一点，听取主任意见最重要。

2.干扰素-a

3.活化DLI：

通常联合干扰素使得传统DLI的缓解率从28%上升到81%，同时五年生存率从8.9%上升到30.0%。

4.CAR-T治疗

总结

移植后复发防范是系统工程，贯穿于移植全过程：

·供体选择

·优化的预处理方案以降低肿瘤负荷，清除髓外病变，提高移植后的缓解率，降低预处理的毒性，降低移植相关死亡率；

·移植物抗宿主病GVHD预防方案，在降低GVHD发生的同时，不降低移植物抗白血病GVL效应；

·移植前后MRD检测早期发现复发的高危患者，并进行复发危险分层，指导移植后复发干预治疗；

·移植后维持治疗：细胞因子、靶向治疗、去甲基化药物治疗、细胞免疫治疗以防范移植后复发；

·移植后复发的治疗，包括新药的靶向治疗，低毒的降低肿瘤负荷的挽救性治疗，改良DLI，细胞因子活化的DLI，NK细胞治疗，CAR-T细胞治疗，二次移植等等；

致谢

茫茫人海，你我在苏州相遇，相同的苦难让我们聚在一起，抱成一团！

生病不可怕，抗白之路，我们有迹可循，有经验可效仿。且我们背后有优秀的临床治疗团队、优秀的护理团队、优秀的医疗技术团队、优秀的血液科、优秀的江苏省血液研究所！

最后衷心感谢唐晓文主任在陈霞爱心站的直播授课，答疑解惑。热切期待唐主任的下次到访！