葛峥教授：阿扎胞苷联合新药在AML和MDS领域研究热点和进展

本文来源：血液肿瘤资讯


作者：葛峥 顾思雨
作者单位：东南大学血液病研究所


第61届美国血液学会（ASH）年会于2019年12月7～10日在美国奥兰多隆重举行。作为血液学的盛会，ASH汇集了全球顶级血液疾病领域专家来共同回顾一年来的收获并指导当前临床实践，同时为新的研究和进展指明方向。血液肿瘤资讯特别邀请葛峥教授就去甲基化药物(HMA)阿扎胞苷联合新药在急性髓细胞白血病(AML) 和骨髓增生异常综合征（MDS）领域的研究进展进行总结并加以点评，以惠及读者。



研究背景：据报道，急性髓系白血病（AML）患者异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的体细胞突变占6%～10％。Ivosidenib（IVO; AG-120）是一种口服的靶向突变IDH1（mIDH1）抑制剂，用于治疗mIDH1复发/难治性AML，以及初诊不适合强化疗方案的AML。本研究对mIDH1 / 2抑制剂联合阿扎胞苷（AZA）的1b / 2期研究中接受IVO+AZA治疗的患者样本进行了基因突变和多参数流式分析。

研究方法：≥18岁、mIDH1、初诊且不能耐受强化疗方案的AML患者，接受IVO（500mg/d, 持续口服）、AZA（75mg/m2/d 皮下注射，第1-7天）28天为1个治疗周期。主要研究终点为联合方案的安全性、药代动力学。次要研究终点为总反应率（ORR），包括完全缓解（CR）率，和部分血液学恢复的CR(CRh)率（CRh定义为绝对中性粒细胞计数> 0.5×109/L且血小板> 50×109 /L的CR）。患者骨髓单个核细胞(BMMCs)及外周血单个核细胞(PBMCs)DNA用于进行分子检测。应用ACE Extended Cancer Panel对87%的患者(20/23，14例CR / CRh）进行二代测序（最低检测限2%）；，对全部（23/23, 16例CR / CRh）患者的mIDH1变异等位基因频率（VAF）进行高灵敏度BEAMing数字PCR技术分析（最低检测限0.02%～0.04%）。对61%患者(14/23,12例CR / CRh）骨髓标本进行多参数流式细胞分析。

结果：23例接受IVO+AZA治疗的患者中，男性11例，中位年龄76岁（61～88）。中位治疗时间15.1个月（0.3～32.2）；截至数据报告，10位患者仍在治疗中。ORR为78％（18/23），CR为 61％（14/23），CRh为9％（2/23），形态学无白血病状态为9％（2/23），CR + CRh为70％（16/23）。基线期3个最常见的突变基因是RUNX1（7/20，35％），SRSF2（7/20，35％）和DNMT3A（4/20，20％）。由于样本量小，并未发现与临床疗效或耐药相关的基因或通路。值得注意的是，在来自于预后差的初诊或单药IVO治疗未获CR / CRh经AZA联合IVO治疗后达到CR / CRh的患者中：3/3存在细胞遗传高危核型，1/2有TP53突变，3/5有RTK通路基因（KRAS，NRAS，PTPN11）突变。CR / CRh和非CR / CRh患者中mIDH1和其他基线时高频共突变基因的突变清除（mutation clearance，MC）情况见下表。



以上数据也显示AZA+ IVO对IDH1突变清除率高于既往报道的不耐受强化疗初诊AML患者给予单药IVO治疗效果（Roboz等，ASCO 2019）。

结论：在这项临床研究中，对于不能耐受强化疗方案的初诊AML患者，IVO联合AZA能得到较高的临床缓解率和分子缓解率。突变清除、临床反应和流式检测的MRD结果之间的密切关联表明值得进一步研究单基因mIDH1VAF作为监测IVO + AZA疗效的生物标志物。此外，BMMC和PBMC之间mIDH1 VAF的高度一致性表明，外周血可能成为监测患者mIDH1VAF的替代样本。



研究背景：去甲基化药物（HMAs）是高危MDS患者和老年AML患者的首选治疗方案。对HMAs治疗反应差的患者预后也差，并且这些患者缺乏标准治疗方法。白血病原始细胞和骨髓微环境之间的相互作用可能在发病机制和化疗耐药中起重要作用。CX-01是一种具有抗凝活性的低分子量肝素衍生物，可结合CXCL12并中和PF4（对巨核细胞有负调节作用）。本研究拟阐明CX-01通过阻断CXCL12/CXCR4信号通路，可能会提高经HMAs治疗失败的患者对阿扎胞苷（AZA）的反应率。

研究方法：该研究招募了HMAs难治性（接受4次或更多HMAs治疗周期，对HMAs治疗无反应或疾病进展）AML或MDS（INT-1或更高危险分层）患者。具体方案：CX-01（0.25mg/kg/hr）7天持续输注，AZA 75 mg/m2/d第1～7天，每28天一个疗程。该试验主要目的是评估总反应率（ORR）。


结果:在2017年5月至2018年2月之间招募了20位患者。中位年龄为74岁（62～88岁），女性占35％，入组患者包括9例MDS患者和11例AML患者（其中7例MDS转化的AML,2例治疗相关性AML）。一半患者具有高危细胞遗传学异常,3例有TP53突变。患者既往接受治疗方案中位数为2（1～3），接受HMAs治疗中位疗程数6（4～20）。只有4例患者对前期使用的HMAs有经确认的治疗反应。

20例入组患者中，15例在第2周期后接受骨髓评估。常见的血液学毒性包括16例3/4级中性粒细胞/白细胞减少症，5例3/4级贫血和10例3/4级血小板减少症。其他常见的3/4级不良事件是各种感染（20），发热性中性粒细胞减少症（13），高血压（10），电解质紊乱（9）和转氨酶升高（3）。部分促凝血酶原激酶时间(PTT)（22）和国际标准化比值(INR)（7）的轻度延长很常见，其中1例为3级PTT延长，2例为3级鼻出血，1例为3级血尿。出血与CX-01输注无关。

15例可评估患者接受了中位3（2～9）个周期的CX-01和AZA联合治疗，ORR为27％：1例CR，3例骨髓CR（mCR，血细胞计数恢复不完全），9例疾病稳定，2例疾病进展。2周期后，mCR的3例患者中，2例在第4周期结束时中性粒细胞和血小板计数得到改善。可评估患者的中位OS为221天（95％CI，179天至未达到）。

结论：这项初步研究显示了CX-01联合AZA治疗HMAs难治性AML和MDS的可行性。尽管这项研究的样本量有限，但研究观察到了良好的反应率和OS。



阿扎胞苷是一种表观遗传类治疗药物，拥有多重作用机制。目前国外和中国都已获批用于MDS和AML患者的治疗。特别是国产阿扎胞苷的上市，如正大天晴首仿阿扎胞苷（维首®）拥有一致性评价和中国患者临床研究数据，相信阿扎胞苷的临床应用会更广泛。今年ASH年会上，无论是口头报告还是壁报交流，都有不少高水平的针对阿扎胞苷联合新药的研究报告，引起广泛关注。本文作者选取的2篇报道，聚焦在阿扎胞苷联合靶向新药，治疗不能耐受强化疗的初诊AML、去甲基化药物治疗失败的高危MDS和AML患者。令人鼓舞的是，研究显示阿扎胞苷联合新药的疗效明显优于单用新药；更值得关注的是，部分既往应用去甲基化药物无效患者，阿扎胞苷联合新药可以获得良好效果，其深入机制值得我们进一步探索。