本文来源：聊聊血液
作者：赵龙飞
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B-ALL既往复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）的预后较差，缓解率仅有20-40%，OS仅有6个月。近些年的新型治疗手段，包括奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）和贝林妥欧单抗（blinatumomab），显著改善了R/R B-ALL的PFS和OS，且早线用药获益更多。但如果没有异基因造血干细胞移植，患者长期缓解率仍显不足，R/R ALL仍存在未满足的治疗需求，尤其是首次复发之后的患者。
近些年CAR T 在各种血液恶性肿瘤治疗领域获得迅速发展。近日《Blood Advances》的一篇综述中，作者讨论了FDA批准 CAR T 疗法治疗 B-ALL 的关键研究，评估了CAR T时代异基因造血干细胞移植的作用演变，并讨论了 CAR T 在治疗ALL中的经验教训。还介绍了 CAR 技术的最新进展，包括组合和替代靶点以及现成的异基因 CAR T 细胞策略。作者认为，不久的将来 CAR T或可在 B-ALL 成人患者的管理中发挥重要作用。
CAR T之于B-ALL
青少年和青年
基于纳入79例CD19+ R/R B-ALL 儿童和青年（中位年龄11岁；范围3-24）的 II 期 ELIANA 研究结果，Tisagenlecleucel (tisa-cel) 是FDA 批准用于 B-ALL 的首个CAR T。共有65/79例 (82%) 达到CR/CRi，流式细胞术显示所有可测量的残留病灶 (MRD) 均为阴性。6个月EFS和 OS 分别为73%和90%。77%的患者（49%为≥3级）发生细胞因子释放综合征 (CRS)，39%的患者发生神经毒性（13%为3级，无4级）。在中位随访>5年的更新分析中，研究者报告中位 EFS 为15个月，大多数复发发生在前18个月内；5年 EFS 和 OS 分别为36%和55%。值得注意的是，65例缓解患者中仅10例接受了后续 allo-SCT 作为持续缓解的巩固策略，而删失或不删失移植的 EFS 相似。这些更新结果表明部分患者在接受CAR T后可获得长期缓解。
真实世界的结果相似。在国际血液和骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 对255例接受 tisa-cel 的 B-ALL 儿童患者进行的登记分析中，CR率为85.5%，12个月 EFS 为52.4%。2021年ASH年会报告了 CIBMTR 登记数据的更新分析，包含451例接受市售tisa-cel治疗 R/R B-ALL 的儿童/青年的结局，总体而言疗效结局与 ELIANA 研究相似。中位随访21.5个月，总缓解率 (ORR) 为86.8%，12个月无复发生存率 (RFS) 为62.5%。≥3级CRS (17.8%) 或 ICANS (10%) 低于 ELIANA 研究（分别为49%和13%），可能反映出真实世界中tisa-cel治疗患者的疾病负荷较低。在纳入200例单采儿童/青年的一项多中心汇总分析中，结果显示在接受tisa-cel输注的185例患者中CR率为85%。输注队列的12个月 EFS 和 OS 分别为50%和72%。整个队列中≥3级 CRS 和神经毒性的发生率分别为21%和7%。与 ELIANA 研究要求入组时原始细胞≥5%（中位原始细胞74%）不同，该真实世界研究入组了疾病负荷较低的患者。研究者将患者分类为1）高疾病负荷（骨髓原始细胞≥5%；任何外周血原始细胞；CNS3；非 CNS 髓外疾病），约占队列的52%；2）低疾病负荷（MRD阳性组），占患者的23%和3）MRD阴性组，占患者的25%。正如预期，高疾病负荷患者的12个月 EFS (31%) 和 OS (58%) 均较差，≥3级 CRS(35%) 和神经毒性 (9%) 的发生率也高于低疾病负荷或MRD阴性组。
NIH 组一项I期研究报告了50例儿童和青年（中位年龄13.5岁；范围4-30）接受 CD28 共刺激结构域CD19 CAR T的长期结局。共有56%达到 MRD 阴性CR。中位随访4.8年，整个队列的中位 EFS 和 OS 分别为3.1和10.5个月；如果患者在输注前骨髓原始细胞≥5%，则结局更差（中位 OS 为6个月；中位 EFS 为0.9个月）。42/50例患者接受氟达拉滨/环磷酰胺 (FC) 清淋预处理 (LD)，其余8例患者接受氟达拉滨、阿糖胞苷、非格司亭 (FLAG，n=6) 或异环磷酰胺/依托泊苷 (n=2)；与替代 LD 方案相比，接受 FC LD 的患者具有更高的 CR 率，但应注意本研究中替代 LD 方案仅适用于高肿瘤负荷患者。
ZUMA-4研究是一项在 R/R B-ALL 儿童（中位年龄13.5岁；范围3-20岁）中评估KTE-X19（CD28共刺激结构域）的I期研究，3年随访数据中共有31例患者入组并接受了单采，24例患者接受了细胞输注；LD 前中位骨髓原始细胞计数为37%；共两个剂量水平：1 × 106和2 × 106 CAR-T细胞/kg。33%的患者发生3级CRS，未发生4-5级 CRS 事件；21%的患者发生3-4级ICANS。ORR 为67%，中位缓解持续时间 (DOR) 为7.2个月。
为避免传统鼠源结构域发生排斥，已经开发了一种含有人源化抗 CD19 scFv 结构域的新型 CAR T 结构，从而延长 CAR 持久性和应答持续时间。人源化 CD19 CAR T 细胞 (huCART19) 的初步研究纳入74例儿童和青年，其中33例既往接受过CAR T。CAR 初治和复治队列的缓解率分别为98%和64%。在73%的 CAR 初治患者中，输注后6个月仍可检测到CAR T，而复治患者为52%。两个队列的24个月 RFS 分别为74%和58%。
成人
MSKCC一项 I 期研究使用 CD19 CAR T(CD28 共刺激结构域)治疗53例 R/R BALL 成人患者（中位年龄44岁；范围23-74）。68%的患者既往接受过≥2线治疗，36%的患者既往接受过≥4线治疗。值得注意的是，43/53例 (81%) 患者接受了环磷酰胺单药作为 LD 化疗。共有83%的患者达到CR，60%的患者达到 MRD 阴性缓解。中位 EFS 为6.1个月，中位 OS 为12.9个月。MRD+（骨髓原始细胞<5%）患者接受 CAR T 治疗的结局更好。
一项 I/II 期研究使用具有 4-1BB 共刺激结构域CD19 CAR T 用于 B-ALL 成人患者，与MSKCC研究相似，患者接受过多线治疗，中位既往治疗线数为3。在53例可评估患者（中位年龄39岁；范围20-76岁）中，85%达到 MRD 阴性CR。19%的患者发生≥3级CRS，23%的患者发生≥3级ICANS。达到 MRD 阴性 CR 的患者中位 EFS 为7.6个月。CAR T 扩增与缓解相关，未接受含氟达拉滨清淋方案的患者结局更差。
CD19 CAR T治疗成人 R/R B-ALL 患者的2期 ZUMA-3研究中，71例接受白细胞单采患者中55例接受了brexucabtagene autoleucel（brexu-cel，KTE-X19）输注。LD预处理包括氟达拉滨 25 mg/m2 每日一次持续3天和第2天环磷酰胺900 mg/m2。输注的 CAR T 剂量为 1 x 106 CAR-T 细胞/kg。中位年龄为40岁，中位既往治疗数为2。45%的患者既往接受过贝林妥欧单抗治疗，22%的患者既往接受过奥加伊妥珠单抗治疗，42%的患者既往接受过 allo-SCT 治疗。39/55例 (71%) 患者达到CR/CRi，38/39例达到 MRD 阴性缓解。在 ASCO 2022 年会的更新分析中，所有治疗患者的中位 OS 为25.4个月；缓解患者的中位缓解持续时间为14.6个月。缓解患者中有10例患者随后接受了allo-SCT；删失或不删失allo-SCT的中位缓解持续时间相似。89%的患者发生CRS，其中24%为3-4级事件；至 CRS 发生的中位时间为5天，中位 CRS 持续时间为7.5天。60%的患者发生ICANS，其中25%为3-5级（1例患者在 CAR T 输注后第8天死于脑疝）；ICANS 的中位至发生时间为9天，中位持续时间为7天。80%的患者接受了托珠单抗，75%的患者接受了类固醇。达到血液 CAR T 水平峰值的中位时间为15天，28例可评估患者中79%的患者在6个月后血液中不再可检测到 CAR T 细胞（但患者处于持续缓解状态）。CAR T 扩增与持续 CR 以及 MRD 阴性相关。在疾病复发时有可用样本的3/9 (33%) 例患者中观察到 CD19 阴性复发。
新型的 CD19 CAR T可减少 CAR T 相关毒性和延长 CAR T 持久性。AUTO1 结构具有 4-1BB 共刺激结构域和快速解离率（fast off-rate），旨在产生“低亲和力抗CD19 CAR T”，可通过更多的生理性 T 细胞活化减少细胞因子释放。快速解离率 CAR T 的概念可产生更好的体外增殖和细胞毒性，且早期临床数据显示毒性特征有利。在接受 AUTO1 治疗的20例成人患者中，无患者发生≥3级CR，3例患者 (20%) 发生3级ICANS，使用类固醇后改善至1级或在72小时内消退。17例患者 (85%) 达到 MRD 阴性CR，12个月 EFS 为48.3%。CAR T 在外周血中持续存在的中位时间为5.5个月。
针对 B-ALL 的自体 CD19 CAR T 的主要研究总结于表1
吸取的教训
CRS 和 ICANS 的管理：CRS和 ICANS 是与 CAR T 治疗相关的两种最显著毒性，可导致危及生命的临床后遗症。尽管皮质类固醇可以抑制与 CRS 相关的细胞因子风暴，但早期临床试验认为类固醇会导致 CAR T 细胞功能和扩增受损。因此最初的建议认为不应CRS时使用类固醇，并建议仅在托珠单抗治疗失败后的重度病例或存在相关神经毒性时使用。但最近有数据表明早期开始类固醇治疗可能有助于预防重度CRS/ICANS，且可能对治疗疗效无负面影响。发生CRS时给予托珠单抗似乎对 CAR T 疗效无影响。Gardner et al 证实，托珠单抗和皮质类固醇早期干预可减少 B-ALL 患者从轻度 CRS 向重度 CRS 的转变，且不会对疗效结局产生负面影响。同样，在非霍奇金淋巴瘤患者中开展的 ZUMA-1 研究的第6队列分析显示，预防性皮质类固醇治疗未导致≥3级 CRS 且 ICANS 率较低，但维持了较高的缓解率，但局限性在于该队列患者的肿瘤负荷低于既往研究。临床试验方案和临床实践越来越多地注重在早期阶段缓解重度 CRS 和 ICANS 的发生。IL-1 受体抑制剂阿那白滞素可降低严重 CRS 和 ICANS 的发生率，作为淋巴瘤成人患者的预防给药时不会阻碍 CAR T 的短期疗效。预防性使用托珠单抗是安全的，且可降低 CRS 的发生率和严重程度。临床医生应遵循 CRS 和 ICANS 管理指南，按照获批 CAR T 产品和各临床试验方案中列出的处方指南进行管理。不过目前在临床试验之外，不适合预防性使用类固醇、托珠单抗或阿那白滞素。
Frey 等人评估了优化 tisa-cel 给药的方案修订。35例 R/R B-ALL 成人患者接受低剂量 (n=6) 或高剂量 (n=29) CAR T细胞治疗，高剂量 CAR T 细胞单次输注 (n = 6) 或分次输注 (n = 20)。高剂量分次给药队列中共有65%的患者在基线时原始细胞 > 5%，而高剂量单次输注队列和低剂量队列分别为84%和100%。接受高剂量分次输注的患者的 CR 率为90%，CRS可控，所有队列的最佳2年 OS 率为73%。因此细胞输注的分割和剂量调整可能用于优化 CAR T 的安全性，同时保留其疗效；但本研究不同组之间的基线疾病负荷不平衡。上述 AUTO1 研究中也使用了 CAR T 输注分次治疗，显示了有利的毒性特征，包括无≥3级 CRS。
CD19表达和贝林妥欧单抗的影响：关于既往暴露于贝林妥欧单抗对 CD19 CAR T疗效的可能影响已经引起关注。在 ZUMA-3研究中，45%的患者既往接受过贝林妥欧单抗治疗。既往暴露于贝林妥欧单抗的患者 CR/CRi 率在数值上更低（60% vs. 80%未暴露于贝林妥欧单抗），但是不影响 RFS 和OS。在420例儿童和青年接受 tisa-cel 或另一种 CD19 CAR T的多中心分析中，与既往对贝林妥欧单抗应答或在 CAR T 治疗前未接受贝林妥欧单抗的患者相比，既往对贝林妥欧单抗无应答的患者抗CD19 CAR T 输注后CR 率和6个月 RFS 较差。但应注意的是，贝林妥欧单抗经治组与贝林妥欧单抗初治组之间在基线疾病负荷以及既往治疗方面存在一定差异（包括贝林妥欧单抗经治组更多患者既往接受过 allo-SCT）。
既往奥加伊妥珠单抗对抗 CD22 CAR T 疗效的真实影响方面数据较少，但一些早期报告表明奥加伊妥珠单抗暴露可能妨碍临床结局。
CAR T 时代allo-SCT的作用演变：CAR T可提供显著的缓解率，约60%的缓解患者可在输注后1年时存活且无疾病。而Allo-SCT 是进一步巩固 CAR T 后反应的选择之一，移植在当今时代的作用是一个探索和争论的课题。
ELIANA研究中小部分患者（10例患者）接受了后续allo-SCT，删失或不删失移植的 EFS 相似。而在使用 CAR T 构建体和 CD28 共刺激结构域的 NIH 儿童研究中，75%的 MRD 阴性 CR 患者 (n=21) 接受了allo SCT，移植后5年 EFS 为62%，中位 OS 为70.2个月；其余7例未接受后续 allo-SCT 的 MRD 阴性 CR 患者均复发。一项回顾性分析中，CD19 或 CD22 CAR T 达到 CR 后接受减低强度预处理 (RIC) allo SCT，52例儿童和年轻成人患者显示良好结果，1年OS、EFS和 TRM 率分别为87.7%、73%和2.2%。
评估成人和儿童 CAR T 后 allo-SCT 巩固治疗的不同作用，还应考虑两个人群之间移植结局的差异。CIBMTR 数据集的分析显示，CR1接受移植的儿童ALL患者3年 OS 为79%，而成人为64%；此外一般而言，与儿童患者相比，接受 allo-SCT 的成人（尤其是合并症更多的老年人）非复发死亡率更高。在 CAR T 输注后中位98天后， ZUMA-3 研究中接受治疗的共计11/55例 (20%) 患者接受了后续allo-SCT（10例 CR/CRi 患者；1例无原始细胞再生障碍骨髓患者）；后续删失移植时和未删失时，缓解持续时间和 RFS 均相似。在2年随访数据的更新分析中，接受 allo-SCT 的患者的2年 OS 约为60%。但这些数据因存在固有偏倚而应谨慎解释：选择接受 allo-SCT 的患者处于持续缓解期（或再生障碍性骨髓）并被认为足以接受移植。此外不同CAR T产品在 allo-SCT 巩固治疗的需求方面可能存在差异，导致其作用更难阐明。
在成人患者的 MSKCC 研究中，17例 (39%) 达到 CR 的患者继续接受allo SCT，与未移植的患者相比EFS和生存结局均相似。另一方面，在 Fred Hutch 癌症中心的研究中，对于达到 MRD 阴性 CR 的患者，CAR T后 allo-SCT 与EFS 改善相关 (HR=0.39)。
将 allo-SCT 数据从一个 CAR T 结构外推至另一个 CAR T 结构是很困难的。在 4-1BB costim 结构域的儿童和青年 ELIANA 研究中，极少数患者随后接受了allo-SCT，且移植似乎不影响结局。但在使用 CD28 costim 结构域的 NIH 儿童研究中，巩固性 allo-SCT 可显著改善结局。在成人患者人群中，ZUMA-3和 MSKCC研究（均使用 CD28 costim 结构域）未显示巩固性 allo-SCT 的获益；而使用 4-1BB costim 结构域的 Fred Hutch 研究支持巩固性allo-SCT的获益。
应注意的是，上述前瞻性研究均未专门设计用于评价 CAR T 后 allo-SCT 的作用。事实上allo-SCT已使用数十年且在 R/R ALL 患者中有效，并为少数患者提供了治愈的可能性。在儿童和成人中获批 CAR T 的关键研究（分别为 ELIANA 和 ZUMA-3）未显示allo-SCT 巩固的获益，因此就目前而言，CAR T后 allo-SCT 的作用仍尚不明确。先进的 MRD 检测技术或可更好地描述 CAR T 后 allo-SCT 对哪些患者有益。近期发现tisa-cel后的二代测序 (NGS) MRD 检测可高度预测 B-ALL 儿童和青年患者的后续复发；CAR T 后有复发风险的患者是allo-SCT 巩固治疗的潜在候选者，NGS MRD 是否可用于识别CAR T后复发风险患者仍有待确定。
CAR T后的复发模式：自体抗 CD19 CAR-T 治疗后有两种主要的复发方式。第一种是 CD19 阳性复发，与受体中 CAR T 细胞的持久性差有关。共刺激结构域的同一性是细胞输注后持久性的决定因素之一，有证据表明与 CD28 结构域相比，4-1BB结构域可延长持久性，前者的峰值更大但长期持久性较低，可能是由于 41-BB 结构中 T 细胞耗竭有所改善。第二种复发模式是CD19阴性复发，可通过几种机制发展，包括抗原逃逸、谱系转换和基因突变。随着对CAR 后 T 白血病进展相关机制认知的提高，也推动了预防和治疗复发的相关研究。
CD19之外的靶点
尽管 CD19 CAR T 治疗取得了可喜的结果，但仍有约50%的患者疾病复发。此外部分患者在复发时会发生 CD19 缺失，因此需要研究新抗原靶点。
CD22: CD22 在成人和儿童 B-ALL 中的表达率均为约90%。一项I期研究在21例接受抗 CD22 CAR T 的 B-ALL 儿童和成人患者中报告了初步结果。大多数患者既往接受过抗CD19 CAR T。CR率呈剂量依赖性，接受较高剂量的患者中73%达到CR。一项更新报告中纳入了更大的55例患者（51例既往接受过 CD19 CAR T 治疗），改进的制造方法实现了70%的 CR 率。达到 CR 的患者中RFS为6个月。但1/3的患者发生噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)，CAR T 输注后平均14天发生。在另一项研究中，儿童和成人患者在抗 CD19 CAR T 治疗失败后接受 CD22 CAR。80%的可评估患者达到CR/CRi。为了解决抗 CD22 CAR T 后复发时原始细胞上 CD22 表达减少，学者进一步开发了一种对 CD22low B-ALL 具有强效活性的全人源 CD22-CAR T 细胞结构。
联合靶点：该策略可避免抗原逃逸复发。B-ALL中探索最多的联合 CAR T 是 CD19 和CD22，另一种策略是双重抗 CD19/CD22 CAR 结构，如图1所示。在序贯给予抗 CD19 和抗 CD22 CAR T 治疗 B 细胞恶性肿瘤的 I/II 期研究中，51例 R/R B-ALL 患者中96%达到 MRD 阴性CR，中位 PFS 为13.6个月。另一项I期研究给予类似的 CD19 和 CD22 CAR T 序贯给药策略：27例成人和儿童 B-ALL 患者接受了靶向 CD19 的鼠源CAR T，1个月后接受人源化 CD22 CAR-T 细胞；18个月 OS 和 EFS 率分别为88.5%和67.5%。另一种策略是使用分次给药方案联合给予两种人源化 CAR T，一种靶向CD19，另一种靶向CD22：所有11例可评估患者均在1个月时达到 MRD 阴性CR；中位随访6.2个月， 11例患者中的10例存活且MRD阴性缓解。
其他双特异性 CAR T 结构的早期经验相似且积极，但给药后复发时存在抗原逃逸。
初步报告显示，36例患者接受具有 CD28 和 OX40 共刺激结构域的新型串联 CD19/CD22 CAR-T，与接受抗 CD19 CAR T 的匹配对照队列患者回顾性对比显示结局有利。2021年ASH更新报告显示了接受串联结构的47例患者的数据：中位随访21.8个月，整个队列尚未达到中位 OS 和LFS，1年 LFS 率为68.3%。
AUTO3 是一种双重CD19/CD22 CAR T，在15例儿童和青年患者的 I 期研究中无≥3级 CRS 或 ICANS ，86%的患者在1个月时达到CR/CRi。但9例患者在随访期间复发，导致1年 PFS 仅为32%；9例复发患者中8例外周血细胞复发 CAR T 细胞水平较低，提示持续性受损可阻碍长期应答持续时间。
表2为在 B-ALL 患者中开展的双靶点 CD19 和 CD22 的主要试验。
靶向三种抗原（CD19、CD20和CD22）的策略也有开发。具有三个单独表达的 CAR (TriCAR) 或单个抗CD19 CAR 和其他两个串联抗原的双特异性 CAR (SideCAR) 的三价 CAR T 细胞结果具有体外疗效。这些三价CAR（每个包含一个 4-1BB 共刺激结构域）也被证明可以减轻小鼠模型中 CD19 阴性复发。一项临床前研究评估了潜在三特异性（靶向CD19、CD20和CD22）CAR T结构的优化。这些三特异性 CAR T在这三种抗原表达不一的淋巴瘤细胞小鼠模型中可成功地消除肿瘤，而单特异性 CAR T则失败。
其他靶点：1例患者在双特异性 CD19/CD22 CAR T 治疗失败后接受抗CD38 CAR T，尽管观察到抗CD38 CAR T 具有一定的抗肿瘤活性，但患者出现了重大毒性，可能是由于on target/off tumo效应所致。临床前数据提示未来CAR T 治疗的其他靶点在 B-ALL 中可能有一定作用，如BAFF-R（针对CRLF2-rearraned B-ALL）和CSPG4（针对 MLL-重排ALL）。
异基因CAR
规避自体 CAR T 的部分缺点（如需要个性化 CAR 以及耗时的生产工艺）的有吸引力的选择之一是“现成”的异基因CAR T，但异基因 CAR 存在引发受者 GVHD 的潜在风险。
供者来源的异基因 CD19 CAR T 在儿童和成人中的两项 I 期研究均报告了初步结果。参与者接受UCART19，一种基因工程 CAR 结构，使用转录激活因子样效应物核酸酶 (TALEN) 敲除TCRα和CD52；可通过减少TCRαβ阳性 T 细胞的数量以及使alemtuzumab给药（作为清淋预处理的一部分）耗尽宿主 T 细胞而不影响输注的CAR-T，从而降低 GVHD 风险。多数患者接受氟达拉滨、环磷酰胺和alemtuzumab (FCA) 作为 LD 方案。21例患者中共有67%达到CR/CRi。14例应答者中的10例接受了allo-SCT。一项更新分析报告了25例接受 UCART19 治疗的成人患者的长期结局。中位年龄为37岁，患者既往接受过中位4线治疗，其中72%的患者既往接受过allo-SCT。CR/CRi 率为12/25 (48%)，9/12例缓解者随后接受了 allo-SCT 作为巩固策略。整个队列的中位 OS 为13.4个月。
另一种异基因 CAR-T PBCAR0191 的初步结果在2021年 ASH 会议上公布。该靶向 CD19 产品包括一个新的 N6 共刺激结构域和 TCR 破坏，通过使用 ARCUS 基因编辑平台将 CAR 直接插入 TRAC 位点以预防GVHD。15例患者均既往接受过多线治疗，70%的患者既往接受过≥4线治疗。无患者发生 GVHD 或≥Ⅲ级CRS，1例发生Ⅲ级ICANS。较高的细胞剂量和高剂量氟达拉滨和环磷酰胺的强化清淋预处理与较高的 CR 率相关。
UCART22 是一种异基因抗CD22 CAR T，由非 HLA 匹配的健康供者细胞生产，其 I 期研究的初步结果在2021年 ASH 会议上公布：11例成人受试者的中位既往治疗线数为3，FCA LD 方案可改善宿主淋巴细胞抑制和 UCART22 扩增，进而影响抗白血病活性。
将CAR T纳入成人B-ALL管理
CAR T 疗法在 B-ALL 管理中的作用刚得到认可。在 CAR T 获批之前，奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗是用于 R/R B-ALL的靶向疗法。在 TOWER 研究中，贝林妥欧单抗组约3/4患者处于疾病的挽救治疗1期(S1) 或挽救治疗2期(S2)，INO-VATE研究仅在 S1 或 S2 患者中评价了奥加伊妥珠单抗。这两项研究显示，这些药物在早期挽救治疗时可改善EFS。相比之下ZUMA-3研究的患者接受了更多线的治疗，既往治疗的中位次数为2，几乎一半的患者既往接受过≥3线治疗。尽管直接在试验交叉比较有一定困难，但仍可以了解 CAR T 在诱导晚期患者缓解中的效力，因此将 CAR T 推进到 B-ALL 的早期治疗线可能需谨慎。自体 CAR T 主要用于多线治疗患者（表1），虽然在儿童和成人患者中，较少的治疗线与较高的缓解率相关。
也有新出现的数据表明，CAR T策略在低肿瘤负荷的情况下更有效，如 MRD 阳性疾病患者，儿童和成人患者中观察到肿瘤负荷对 CAR T 治疗疗效结局的影响。在最近对200例接受 tisa-cel 的儿童和年轻成人进行的汇总分析中，疾病负荷检测不到/低的患者的 EFS 和 OS 高于疾病负荷高的患者。且与高疾病负荷相比，检测不到/低疾病负荷的 CRS 和 ICANS 发生率也较低。
另一种可进一步改善 B-ALL 中 CAR T 的方案是作为诱导治疗后的巩固治疗。设计一种未来的治疗方案似乎是合理的：第一阶段化疗以提供肿瘤减灭术，然后进行 CAR T 输注作为巩固治疗。这也与 CAR T 治疗淋巴瘤的最新进展一致；ZUMA-12研究在2个周期化学免疫治疗后的高危大 B 细胞淋巴瘤一线患者中使用axi-cel，从而挑战了化学免疫治疗在高级别 B 细胞淋巴瘤一线治疗中的模式。也应在 B-ALL 中探索 CAR T 在早期治疗线中的作用。
CAR T 后 allo-SCT 的作用也在不断发展。对于 CAR T 输注前未接受 allo-SCT 的成人患者，可考虑 CAR T 缓解后allo-SCT，但应注意相关数据存在相互矛盾。如果可以在进行中的无巩固 allo-SCT 的 CAR T 研究中观察到持久缓解，则这一做法可能会改变；且对于 CAR T 后 NGS 检测 MRD 阴性的患者，该策略可能特别重要。对于在 CAR T 输注前已接受 allo-SCT 的患者，二次 allo-SCT 的决定将取决于首次移植后缓解的持续时间、移植后并发症以及供者特征。
总结
CD19 CAR T 疗法底改变了 B-ALL 和其他 CD19 阳性 B 细胞恶性肿瘤,随着CAR 产品的出现和获批，可以看到了在多线 R/R B-ALL 中非常令人鼓舞的临床活性。与 CAR T 相关的毒性可控，大多数机构已经开发了临床实践策略来管理毒性。此外伴随着新结构、新靶点、联合靶点的临床发展，包括异基因 CAR 的研究开展，CAR T 领域仍在不断发展。在接下来的几年中，期望看到在早期治疗线中纳入 CAR T 的试验，最终目标是为大多数 B-ALL 患者提供长期疾病控制。
参考文献
Oren Pasvolsky,et al. Chimeric Antigen Receptor T Therapy for Adult B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: State-of the-(C)ART and Road Ahead.Blood Adv . 2023 Mar 13;bloodadvances.2022009462. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009462.
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