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“欧洲白血病网络（ELN）成人急性髓细胞白血病（AML）诊断和治疗建议”的2010年版和2017年版得到了医生和研究人员的广泛认可。 2017年来，AML的研究取得了许多进展：对其分子发病机制有了新认识、推动了AML分类的更新、基因组诊断和可测量的残留疾病（MRD）评估有了技术进步、新治疗药物被成功开发等等。 今年，该建议又更新了2022年最新版，在最新版中罗列出了这些进展的更新情况，相较于2017年版，其发生了哪些变化呢？ 理想情况下，通过初期治疗诱导完全缓解（CR），然后进行巩固和/或维持治疗，加深病情缓解，并最大限度延长反应时间，即可实现这一治疗目标。首先，应尽快获得遗传分析的结果，最好在3至5天内确定治疗上可操作的靶点。建议中指出，可短暂延迟开始治疗的时间，以稳定患者并确定最佳治疗方案、优化临床结果。 如果出现白细胞增多，建议立即进行降白细胞治疗。如果患者无法耐受有效的强化或非强化治疗，则治疗的目的是为了优化患者的生活质量，减少因输血和其他支持性护理措施引起的细胞减少相关并发症的发生率，并酌情考虑尽早姑息治疗与护理。 与既往治疗相关的AML患者生存率总体上仍然很差，这主要是由于不良（细胞）遗传特征的发生频率较高，但也与既往治疗的后遗症以及持续的原发性疾病有关。一般来说，患者进行强化治疗/非强化治疗，或是异体造血干细胞移植（HCT），应根据相应的一般治疗原则对其进行管理。 与2017年版一致，在诱导治疗阶段，强化治疗的支柱仍是3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷的“7+3”方案。替代方案包括氟达拉宾、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子、伊达比星（FLAG-IDA）方案和基于米托蒽醌的阿糖胞苷方案。在FLT3突变型AML患者的一线治疗中加入激酶抑制剂米哚妥林已成为新的标准。 在达到CR后，患者最好采用包含中等剂量阿糖胞苷的方案进行巩固治疗。在第1至3天连续给药，而不是隔天（第1、3和5天）给药，可加快血细胞计数的恢复。尽管高剂量阿糖胞苷（3000mg/m2）仍在使用，但其毒性更大，无法提高生存率，因此新版建议反对继续使用高剂量阿糖胞苷。 维持治疗的主要目标是降低AML复发风险、毒性最小的治疗。已有研究表明，阿扎胞苷维持治疗与不维持治疗相比，患者的无病生存率提高，复发风险降低，中位总生存期（OS）改善。 目前，口服阿扎胞苷已被批准用于无法完成强化治疗（包括异体HCT）的AML患者在强化诱导化疗后首次CR/血液学不完全恢复的CR（CRi）的持续治疗。 不适合强化治疗的患者，新版建议中更新了治疗方案，患者可采用“阿扎胞苷或地西他滨+维奈托克”、“低剂量阿糖胞苷+维奈托克”的方案进行治疗。此外，IDH1突变型的AML患者可采用“阿扎胞苷+艾伏尼布”或“艾伏尼布”的治疗方案。 AML是异体HCT最常见的适应症。现允许部分匹配的无亲缘关系捐献者、脐带血、单倍体相同的家庭成员作为供体，意味着更多有需要的患者能找到供体。现阶段获批的新方法用于预防、治疗感染和移植物抗宿主病（GVHD），移植后结果可持续改善，而治疗失败的主要原因是疾病复发。 当不进行手术，患者的复发概率预计＞35%-40%时，应考虑异体HCT。 除MRD清除不足的患者外，对于疾病风险良好的患者，一般不建议在首次CR时进行异体HCT。相反，对于不良风险的AML患者和大多数中等风险的患者，建议使用异基因HCT，但目前多数医疗人员仍依据MRD来预测复发风险而做出决定。 对于60岁或60岁以上愿意并能够接受诱导缓解治疗的中等风险或不良风险疾病的患者，建议在第一次缓解时进行异体HCT，尤其是在有合并症和家庭支持的情况下。因为异体HCT是原发性、难治性疾病患者的唯一治疗方法，其为初次化疗后复发的患者提供了最好的治愈机会。但也要考虑其他因素，包括共病、供体来源和患者个人意愿。 数据显示，使用匹配的同胞供体与使用匹配良好的无亲缘供体移植的患者，结局大致相等。 尽管如此，许多患者还是缺乏合适的有亲缘关系或无亲缘关系捐赠者的供体。所幸，最近的证据表明，在使用非全相合的无关供者和单倍型相合的亲缘供者进行移植后，使用环磷酰胺预防GVHD是可耐受的，并且可获得良好结果。使用具有高有核细胞剂量的单或双脐带血单位也可获得良好的结果，尤其对于移植前有MRD的患者。这些结果为移植患者大大扩宽了供体来源的选择。目前的数据支持将匹配的兄弟姐妹供体或匹配良好的无亲缘供体作为成人AML患者的首选供体。 如上所述，疾病复发是成人AML异体HCT治疗失败的主要原因。人们越来越关注移植后使用药物或细胞疗法来预防疾病复发。例如，有研究表明，在FLT3突变型AML患者中，使用FLT3抑制剂索拉非尼维持治疗，虽然有时难以给药，但可以降低复发风险，这表明使用FLT3抑制剂是预防复发的一种合理选择。对于异体HCT后复发的FLT3突变型AML患者，首选治疗方案是吉列替尼，其能改善早期复发患者的生存率，至少相当于复发出现6个月以上的强化化疗。 相较于2017年版，2022年版的建议中，更新了AML的国际共识分类、世界卫生组织（WHO）分类，引入了原始细胞阈值的变化和新的遗传实体来定义AML，进一步扩大细胞遗传学和突变图谱确定的分类范围（表1)。
相较于2017年版，新版建议删去了前一版根据骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）和治疗相关骨髓肿瘤的分类。新版建议中指出：最近数据表明，遗传变异对疾病表型和疾病结局的影响最大，而非临床病史[如AML首发、骨髓增生异常综合征(MDS)或MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)首发后继发AML、治疗相关的AML]。
因此在对AML进行疾病分类时，应优先考虑遗传变异，再附加考虑其他易感特征作为诊断的主要限定条件，包括治疗相关的AML、既往MDS或MDS/MPN、胚系易患因素。
① 根据原始细胞阈值分类
如果骨髓或外周血中的原始细胞≥10%，表1中所示的复发性遗传异常即可定义AML的特定亚型。即使是＜20%的原始细胞的病例，具有这些重排的髓系肿瘤在临床上也反映出特定的遗传异常。t(9；22)(q34.1；q11.2)/BCR:ABL1除外，因为其与慢性髓系白血病的加速期进展可能存在潜在重叠，有BCR:ABL1突变的情况下原始细胞需要≥20%才能诊断AML。
其他AML亚型的诊断需要原始细胞≥20%，新版建议中将既往有MDS/AML纳入到分类考虑中，包括骨髓或外周血中有10%-19%原始细胞的病例，与相应的基因组异常息息相关。
② 疾病实体更新
目前，在所有新诊断的AML中，有10%-15%的病例与之前的其他疾病治疗相关，即治疗相关AML，其发病率不断上升，部分原因是癌症幸存者的风险增加。在新版建议中，“治疗相关AML”不再被视为疾病实体。而伴复发性遗传异常的AML这一类别扩大，包括涉及RARA、KMT2A和MECOM的其他变异易位，以及其他罕见的复发易位，这些易位在新建议中被定义为AML实体。
越来越多的证据表明，从临床和分子角度来看，TP53突变型AML和MDS是一种不同的疾病实体。绝大多数TP53突变病例具有复杂的核型，大约一半的TP53突变发生在没有其他AML相关基因突变的情况下，临床上，这些髓样肿瘤的预后很差。致病性TP53突变的存在定义了一种具有突变TP53的新AML实体。
亮点3：遗传学风险类别修订
自2017年来，新的研究数据促进了遗传风险分类的更新，2022年版新建议对其进行了修订（表2），除基线遗传特征外，更强调初始治疗的反应和早期MRD评估对于个体风险的重要性。
在临床实践中，AML患者如存在MRD，原本评估为良好风险的患者可能被重新分类为中度风险。例如，这一点与有NPM1突变的AML患者尤其相关。
表2 2022初始诊断时根据遗传学进行的ELN风险分类
表2中概括了新建议对先前风险分类所做的最重要的更改。其中有6条重点更改如下：
1.在风险分类中不再考虑FLT3-ITD等位基因频率，有带FLT3-ITD的NPM1突变（无不良风险遗传损伤）的AML患者现在被归类为中等风险组；
2.AML伴骨髓增生异常相关基因突变现在被归为不良风险组，这些突变通常与既往血液病后的AML相关，在新发AML中也很常见，即使没有骨髓增生异常相关的细胞遗传学异常，也会存在不良风险；
3.存在不良风险的细胞遗传学异常的NPM1突变型AML，现在被归为不良风险组，meta分析表明，其与不良的预后相关；
4.最近的研究表明，无论发生双等位基因突变还是单等位基因突变，CEBPA的基本亮氨酸拉链区的框内突变呈现良好结果，因此现在被归类为良好风险组；
5.不良风险组包括其他定义疾病的复发性细胞遗传学异常，如涉及MECOM基因的t（3q26.2；v）重排；
6.具有多个三体（或多体）的超二倍体核型不再被视为复杂核型和不良风险。
此外，需要注意的是：ELN的AML风险分类是基于强化治疗患者的数据开发的，接受较低强化治疗的患者可能需要进行调整。
参考资料：
[1]Hartmut Döhner,Andrew H.Wei,Frederick R.Appelbaum,Charles Craddock,Courtney D.DiNardo,HervéDombret,Benjamin L.Ebert,Pierre Fenaux,Lucy A.Godley,Robert P.Hasserjian,Richard A.Larson,Ross L.Levine,Yasushi Miyazaki,Dietger Niederwieser,Gert Ossenkoppele,Christoph Röllig,Jorge Sierra,Eytan M.Stein,Martin S.Tallman,Hwei-Fang Tien,Jianxiang Wang,Agnieszka Wierzbowska,Bob Löwenberg；Diagnosis and management of AML in adults:2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN.Blood 2022；140(12):1345–1377.doi:https://doi.org/10.1182/blood.2022016867[2]Döhner H,Estey E,Grimwade D,Amadori S,Appelbaum FR,Büchner T,Dombret H,Ebert BL,Fenaux P,Larson RA,Levine RL,Lo-Coco F,Naoe T,Niederwieser D,Ossenkoppele GJ,Sanz M,Sierra J,Tallman MS,Tien HF,Wei AH,Löwenberg B,Bloomfield CD.Diagnosis and management of AML in adults:2017 ELN recommendations from an international expert panel.Blood.2017 Jan 26；129(4):424-447.doi:10.1182/blood-2016-08-733196.Epub 2016 Nov 28.PMID:27895058；PMCID MC5291965.
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