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如何实现急性髓系白血病精准诊疗?看中国的探索与挑战

小屋自习室 发表于 2022-9-27 21:55:16 [显示全部楼层] 只看大图 回帖奖励 阅读模式 0 1507
本文来源:医学界血液频道

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精准医学是以个体化医疗为基础,随着基因组测序技术快速进步,集生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。急性髓系白血病(AML)的精准医学主要包括四个方面的内容:根据分子突变的靶向治疗,耐药和药物敏感性的研究,微小残留病的监测和治疗策略的调整,临床试验的验证。

临床上如何在急性髓系白血病中执行精准医学呢?在中华医学会第17次全国血液学学术会议上,来自中国医学科学院血液病医院秘营昌教授结合最新研究成果,对AML的精准诊断和治疗进行了分享。

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图1.AML精准医学的诊断分型与治疗策略

AML的精准诊断分型


AML的诊断分型从FAB分型到WHO分型,越来越强调分子学特征。2022年更新的WHO AML诊断分型主要包括分子学特点和细胞分化特点两类。与2022年WHO AML诊断分型相对应的国际共识分类,主要分为伴有重现性细胞遗传学异常和分子学特征(如TP53突变等)异常等类型,并且提出了骨髓增生异常综合征(MDS)-急性髓系白血病(AML)的概念。两种AML诊断分型虽然在细节上略有不同,但都越来越强调细胞遗传学的重要性,弱化了原始细胞比例在AML诊断中的地位。

国际共识分类中,AML诊断分型提出了新的概念,更倾向于通过机制对AML进行分型,也就是功能分类,这种分型方式能更好的与临床的治疗相结合。目前国内AML的诊断分型,基本可以完成MICM分型,在未来需要适应新的分型系统,特别需要关注伴少见重现性遗传学异常AML的诊断。

AML的精准预后判断

完成精准诊断分型后,接下来是AML的精准预后的判断。目前主要依据细胞遗传学和基因突变相结合的方式进行预后判断,仍然参考2016版WHO的预后分型,尽管该版分型目前已发生了许多变化。在2016版WHO预后分型模式下,可将预后分为不同的类型。根据细胞遗传学的特点,AML的预后差异很大。近年来,越来越重视分子学对预后的影响,这不仅涉及单一基因突变,也更重视共存突变对预后的影响。

在分子学预后判断中,FLT3-ITD突变对于预后的影响争议较大。一项关于米朵托林的临床研究表明,在预后良好组和中危组,异基因造血干细胞移植对于是否使用米朵托林的预后没有显著影响。在高危组,加用米朵托林治疗后,异基因造血干细胞移植可显著改善患者预后。

另一个争议较大的是CEBPA突变患者的异质性。CEBPA突变包括双位点(CEBPAbi)和单位点突变(CEBPAsm),单位点突变包括CEBPAsmTAD和CEBPAsmbZIP的突变。伴CEBPAsmTAD突变的患者预后不良,而双等位基因突变和CEBPAsmbZIP突变的预后明显优于CEBPAsmTAD突变和野生型。

分子学突变判断预后方面,还需要考虑共存突变。CEBPA突变与GAT2突变共存患者预后良好,而与TET2突变共存患者则预后不良。秘营昌教授团队的研究数据表明,CEBPA突变与CSF3R突变共存时预后不良,采用中剂量阿糖胞苷诱导治疗可改善该类患者预后。国际指南对于共存突变对AML预后的影响尚无统一共识。新的诊断分型导致患者的治疗模式、治疗原则发生改变,建议新的共识出现之前以WHO 2016版为基础。

AML的精准治疗策略

AML的治疗靶点包括分子靶点、细胞抗原靶点等等。2022欧洲白血病网(ELN)和美国国立综合癌症网络指南(NCCN)对于AML治疗策略发生了很大变化,在诱导阶段和缓解后维持阶段都需要考虑患者的分子学特点。目前,常规化疗DA 3+7(D:柔红霉素,A:阿糖胞苷)方案仍然是AML治疗的基石。那么在精准医学时代如何提高3+7方案的疗效呢?

我们可以从药物剂量优化,改变药物剂型,加第三种化疗药(二线方案提前到一线应用),联合靶向药(去甲基化药物)等四个方面开展。具体为:

(1)药物剂量优化:可选择标准剂量、中大剂量阿糖胞苷;

(2)改变药物剂型:CPX-351;

(3)加第三种化疗药(二线方案提前到一线应用):如高三尖衫酯碱,氟达拉滨、克拉屈滨等;

(4)联合靶向药和去甲基化药物:激酶抑制剂、IDH抑制剂、FLT3抑制剂、BCL-2抑制剂、GO单抗、去甲基化药物等。

此外,对于常规化疗,国内研究较多的是以高三尖杉酯碱为基础的AML诱导方案。一项HAD、HAA、DA的多中心、随机化前瞻性临床研究表明三药方案的缓解率和生存情况均优于常规化疗的DA方案。秘营昌教授团队探究了含中剂量阿糖胞苷的HAD方案诱导治疗AML的疗效,结果表明,中剂量HAD方案可提高中高危组AML患者的CR率和成人AML的疗效,该方案治疗伴CEBPAdm AML患者的5年RFS为85%,也能提高AML伴AML1-ETO的疗效。

在精准治疗时代,靶向治疗显得尤为重要。具体为:

(1)针对特殊分子突变(FLT3-ITD、IDH1/2突变)的靶向治疗,例如索拉非尼用于伴FLT3-ITD突变的AML患者异基因造血干细胞移植后的维持治疗,Ivosidenib和阿扎胞苷用于IDH1突变的AML患者等。

(2)泛靶向药物—以BCL-2抑制剂为代表,关于BCL-2抑制剂有许多的临床研究。国内一项研究维奈克拉联合DA 3+7方案作为AML一线治疗的2期临床试验表明,该方案缓解率超过90%,总生存时间显著延长。

(3)针对特殊基因突变AML的治疗方案选择:CEBPa突变可使用含中剂量阿糖胞苷的诱导治疗方案。FLT3突变的患者可使用米朵托林(或索拉非尼)等。对于NPM1突变的患者,MDACC的研究表明,去甲基化药物联合维奈克拉较强化疗或单独的去甲基化药物能获得更好的缓解和生存。

有关AML缓解后治疗,仍然需要贯彻精准的预后分层治疗策略。预后良好组可按计划巩固化疗,监测MRD,MRD持续存在者,参考下面的预后中等组AML的治疗。

• 对于预后中等组,行HLA配型后,可按计划巩固化疗,监测MRD;也可巩固治疗1疗程后MRD阴性时行自体造血干细胞移植;或者巩固1-2疗程后行异基因造血干细胞移植。

• 对于预后不良组,行HLA配型,寻找供体,巩固1-2疗程后行异基因造血干细胞移植。动态的治疗策略调整依据是MRD的监测,以决定化疗还是移植的时机。在治疗过程中,若持续未达缓解,则考虑完善AML细胞化疗药物敏感性和耐药性检测,最好能与组学相结合。秘营昌教授团队正在进行一项AML耐药机制的人工智能分类及对策的研究,该研究将高通量药敏与组学相结合。

小结

最后,秘营昌教授总结道:在AML精准诊疗时代,第一步要做的是精准诊断分型,这依靠组学,尤其是未来功能组学的发展。第二步根据组学特点选择靶向药物和不同的临床方案。在治疗过程中,需根据治疗反应调整治疗策略,及时判断AML细胞药物敏感性和耐药性,以提高AML疗效。


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