FDA批准的三种慢性GVHD治疗药物

本文来源：博医学Blood

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Robert Zeiser, Stephanie J. Lee

执行主编：苏州大学附属第一医院吴德沛

翻译：陆军军医大学第二附属医院新桥医院血液病医学中心吉锐李悦

审校：陆军军医大学第二附属医院新桥医院血液病医学中心张曦

点评：陆军军医大学第二附属医院新桥医院血液病医学中心张曦

全文

摘要

慢性移植物抗宿主病（Chronic graft-versus-host disease, cGVHD）是异基因造血干细胞移植后的主要免疫并发症。cGVHD涉及全身多个器官，它会降低患者生活质量，并且通常需要长时间使用糖皮质激素进行治疗，而这会导致严重的副作用。在对cGVHD的多种治疗方法进行40余年的测试后，伊布替尼、belumosudil和芦可替尼在过去4年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗cGVHD。本篇文章重点介绍上述3个药物的作用机制、获得批准的研究以及它们在治疗cGVHD中作用。

前言

在接受未经处理的供体移植物和标准钙调磷酸酶抑制剂/抗代谢类药物预防的异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo-HCT）患者中[1]，cGVHD的发病率为30%-70%。cGVHD是一种慢性炎症性疾病，它可导致严重且弱衰竭性组织损伤，并使患者因感染而面临较高的死亡风险。cGVHD的病理机制包括：B细胞和浆细胞活化、初始T细胞分化为Th17/Tc17和滤泡辅助T细胞、自身反应细胞清除失败、调节机制失效、巨噬细胞和成纤维细胞活化以及出现促纤维化因子等[2]。临床上，cGVHD可能会累及整个消化道、肝脏、皮肤、肺、眼睛、肌肉骨骼系统、关节、筋膜、头发和指甲、淋巴造血系统、生殖器和其他等器官。由于cGVHD可累及全身多个器官，对其进行诊断、评分和疗效评价都很困难。在该领域的一项重大进展是美国国家卫生研究院制定了一个用于评估疗效的临床标准[3,4]。cGVHD的一线治疗药物为糖皮质激素，对40%-60%的患者有疗效。糖皮质激素治疗失败后的常用治疗方案包括体外光分离置换疗法（extracorporeal photopheresis, ECP）、抗代谢类药物、针对细胞因子和细胞表面抗原的抗体、白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）、小分子抑制剂、蛋白酶体抑制剂和细胞疗法等。

图1. 3种FDA批准的cGVHD治疗的作用模式。

3种FDA批准的cGVHD治疗的作用模式。伊布替尼抑制BTK，BTK可以介导BCR下游的信号转导，包括PLCg2的激活，从而抑制B细胞的激活。伊布替尼也可以阻断ITK，有助于近端TCR信号，激活PLCg1，从而激活活化的T细胞的核因子、核因子κB和MAPK通路，最终导致T细胞活化、细胞因子释放和增殖。

Belumosudil（KD025）可抑制rho相关ROCK2，它是细胞因子、生长因子受体和整合素的下游。ROCK2的激活促进促炎细胞因子IL-21和IL-17的生成，抑制Treg，促进纤维化。芦可替尼抑制JAK1和2。JAK1和2介导多种细胞因子如IL-6、IFN-γ和常见γ链细胞因子受体的下游效应。芦可替尼治疗减低STAT1和STAT3活化能够增加Treg数量及降低胶原沉积水平。

2022年美国食品药品监督管理局批准的治疗cGVHD的药物

伊布替尼

伊布替尼是一种选择性不可逆性布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine Kinase, BTK）抑制剂，BTK属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族中的一员。BTK主要表达于B细胞，在T细胞和成熟自然杀伤细胞中不表达[5]。伊布替尼可以通过抑制B细胞受体（B-cell receptor, BCR）下游的信号转导，从而阻断B细胞的激活（图1）。在cGVHD患者的B细胞中观察到其对BCR信号刺激的反应性增强，这为BTK的靶向治疗提供了依据[6]。除此之外，伊布替尼阻断IL-2诱导的细胞激酶（IL-2 inducible kinase, ITK），ITK和BTK有显著的序列和功能同源性，并且同属Tec激酶家族（图1）[7]。ITK参与T细胞受体（T-cell receptor, TCR）信号转导，激活磷脂酶C γ1（Phospholipase-C, PLC）磷酸化，激活活化T细胞核因子、核因子kB和MAPK通路，最终导致T细胞活化、细胞因子释放和增殖[8]。基于T细胞在cGVHD发生中的作用，伊布替尼对ITK抑制作用支持它用于cGVHD的治疗[9]。

通过肺功能测试，伊布替尼首次在cGVHD小鼠动物试验中被证实可改善包括闭塞性细支气管炎综合征在内的cGVHD[10]。肺组织学分析发现在该试验中，生发中心反应、免疫球蛋白沉积和纤维化均恢复正常，试验的结果与仅接受骨髓移植且未发生cGVHD的对照组相似。伊布替尼在小鼠cGVHD模型中用于预防cGVHD同样有效[11]。

基于这些临床前研究，我们针对在一线药物治疗中失败的成年cGVHD患者开展了一项伊布替尼Ib/Ⅱ期、开放性多中心临床试验（#NCT02195869）[12]。该研究的Ib期部分旨在评估每日口服伊布替尼的安全性并确定Ⅱ期实验的剂量。Ⅱ期试验的主要终点是cGVHD总应答率（完全应答率+部分应答率）。需要注意的是，入组标准为皮炎和口腔受累，共纳入42例cGVHD患者。最常见的受累器官是口腔（86%）、皮肤（81%）和消化道（36%）。总体应答率为67%、其中完全应答率21%、部分应答率45%[10]。报告的患者的症状也有所改善，生物标志物分析显示炎症和淋巴细胞活化标志物迅速减少。大多数不良反应（adverse effects, AE）都是1级或2级，最常见的3级及以上的AEs为肺炎、疲劳和腹泻[10]。基于上述研究结果，2017年8月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准伊布替尼420 mg/日用于治疗1线以上或多线全身治疗cGVHD失败的患者[13]。对受试者的长期随访显示，29例受试者中有16例（55%）治疗＞44周持续有效[14]。最近报道了一项Ⅲ期随机、安慰剂对照研究，该研究目的是评估伊布替尼联合皮质类固醇治疗新诊断的中到重度cGVHD患者的疗效（NCT02959944）[15]。该研究的主要终点无统计学意义，在接受治疗的第48周对疗效进行评估，接受伊布替尼和泼尼松治疗的患者中有41%（39/95）有应答，而接受安慰剂和泼尼松治疗的患者中有37%（36/98）有应答（P=0.54）[15]。

Belumosudil

Belumosudil（KD025）是rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（rho associated coiled-coil–containing protein kinase-2, ROCK2）的首选抑制剂。ROCK2活化于细胞因子、生长因子受体和整合素的下游（图1），并促进促炎因子IL-21和IL-17[16]的产生，这表明抑制ROCK2可能对cGVHD治疗有效。在临床前小鼠模型中，抑制ROCK2被证明可以减轻cGVHD，其中用Belumosudil治疗可以使异常的肺功能恢复正常、减少肺内抗体和胶原沉着、减低脾脏内滤泡辅助T细胞的比率，增加脾脏中滤泡调节性T细胞的比率[17]。Belumosudil治疗后STAT3激活下降，而STAT5磷酸化增加[17]。前期研究有报道，ROCK2抑制STAT5活化能够促进调节性T细胞[16]。此外，体外研究表明Belumosudil可以抑制活动期cGVHD患者外周血中的单核细胞分泌IL-21、IL-17和干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）[17]。

为了验证ROCK2抑制剂在患者体内的疗效，开展了一项关于Belumosudil的I/Ⅱa期、开放性、剂量发现的研究，共入组了54例先前接受过1-3种疗法治疗的cGVHD患者（#NCT02841995）[18]。Belumosudil 200 mg每天一次、200 mg每天两次、400 mg每天一次的总应答率分别是65%（38%-86%）、69%（41%-89%）和62%（38%-82%）。6个月和12个月的无失败生存率（定义为无复发、死亡或增加另一种全身免疫抑制剂），分别为76%（62%-85%）和47%（33%-60%）。Belumosudil耐受性良好，血细胞减少发生率低[18]。在后续开展的一项Ⅱ期、随机、多中心的临床研究中（#NCT03640481），纳入先前接受过2种-5种系统疗法的cGVHD患者，66例患者接受Belumosudil 200 mg每天一次，66例患者接受Belumosudil 200 mg每天两次[19]。Belumosudil 200 mg每天一次和200 mg每天两次治疗的最佳总应答率分别是74%（62%-84%）和77%（65%-87%），所有亚组治疗的应答率均高，包括前期接受伊布替尼和芦可替尼治疗的患者。患者报道的症状也分别改善了59%和62%。对治疗有应答的患者增加另一种全身免疫抑制剂、复发或死亡的中位时间是54周，并且有44%的患者接受了超过1年的Belumosudil治疗。16例患者（12%）由于可能的药物相关不良事件而没有继续使用Belumosudil[19]。基于这些结果，2021年7月FDA批准Belumosudil 200 mg每日一次用于治疗先前接受过至少2种系统疗法治疗失败的成人和12岁以上cGVHD儿童患者[20]。

芦可替尼

芦可替尼是一种靶向Janus相关激酶（Janus associated kinases, JAKs）1和2的酪氨酸激酶抑制剂。JAK1和JAK2介导多种细胞因子如IL-6、IFN-γ、IL-7、IL-15（图1）等的下游效应[21]。在小鼠中，芦可替尼减少了CD4+T细胞向分泌IFN-γ和IL-17A的细胞的极化[22]。此外，经芦可替尼治疗的allo-HCT患者的脾脏和肠道中调节性T细胞的比率增加了。芦可替尼除了对T细胞有作用，它还可减少包括树突状细胞[23]和中性粒细胞[24]在内的抗原提呈细胞MHC-II分子的表达。在cGVHD小鼠模型中，芦可替尼可以减少肺部的胶原沉积并改善肺功能[25]。

为了评估芦可替尼对cGVHD患者的疗效，我们开展了一项随机、开放性、多中心临床试验，目的是对芦可替尼与其它最佳可用疗法（best available therapy, BAT）对治疗皮质类固醇难治性或依赖性cGVHD患者的疗效进行比较（REACH-3，#NCT03112603）。该临床研究将329例患者随机分配，按照1:1的比例分为接受芦可替尼10 mg每天两次组或研究者选择的10个BATs中的1个。芦可替尼组的24周的总体应答率要高于对照组（49.7％ vs 25.6％；比值比，2.99；P<0.001）。芦可替尼组的中位无失败生存期比对照组长（>18.6个月 vs 5.7个月；风险比，0.37；P<0.001），芦可替尼组的症状改善更为明显（24.2% vs 11.0%；优势比，2.62；P=0.001）[26]。

2021年9月FDA批准芦可替尼10 mg每天两次用于治疗先前接受过1或2种系统疗法治疗失败的成人和12岁以上cGVHD儿童患者[27]。

未来前景

FDA批准的3种口服治疗cGVHD药物都有一个共同点：均为激酶抑制剂，均可减低生长信号传递和参与细胞活化、迁移和增殖的关键细胞蛋白活化的化合物；并且3种疗法均基于小鼠模型研究。尽管伊布替尼、芦可替尼被批准用于先前接受过1种或者多种治疗的患者，而Belumosudil批准用于先前接受过2种或多种治疗的患者。现有证据仍缺乏相关信息，无法确定哪一患者亚组从哪种治疗中获益更多。此外，3种药物都在开放性、非盲临床试验中获得批准，只有芦可替尼有最佳可用疗法的对照组。

尽管3种药物都表现出治疗cGVHD的效果，但仍有大量患者没有应答或随着时间的推移失去应答。未来需要进行进一步的研究来确定cGVHD对伊布替尼、Belumosudil和芦可替尼耐药的潜在机制。一种克服耐药的潜在方法可能是采用彼此或与其他方法间的联合疗法（例如，在一项回顾性研究中，芦可替尼与ECP联合治疗难治性cGVHD患者显示出良好的前景）[28]。而包括激酶抑制剂与直接抗集落刺激因子1受体抗体[29]或wnt信号通路的小分子抑制剂联用[30]的其他许多治疗在内的联合疗法的协同作用，可在临床前研究中得到验证。由于完全反应而被批准使用的情况在研究中很少见，因此，在发病早期来测试新型药物或这些已被批准药物的组合是合适的。例如，考虑到长期类固醇激素治疗的发病率，提前用皮质类固醇激素测试belumosudil或者芦可替尼甚至头对头对比皮质类固醇激素，对改善早期cGVHD患者预后非常重要[31]。对于晚期并发症患者，改善cGVHD并发症中的一些特殊疾病，如严重硬化症和闭塞性细支气管炎综合征的治疗，可能需要额外的治疗方法和具有创新性的临床研究设计及终点[32]。

虽然cGVHD的治疗进展迅速，但最重要的目标是制定更有效的预防策略。为了实现这一目标，2020年美国国家卫生研究院共识会议报告建议开展基础研究来了解cGVHD发病机制[33]，关注早期诊断特征[34]，并采用文中所述耐受性相对较好的药物进行抢先治疗[35]。需要强调的是：尽管这3种药物已在美国获得批准，但其他国家的批准仍在考虑之中；例如，欧洲药品管理局尚未批准任何此类药物。此外，高昂的药物费用将限制部分患者获得治疗的机会。尽管如此，针对cGVHD治疗获批数量和临床试验的不断增加，意味着未来患有这种医源性疾病的患者将有更有效、毒性更小的治疗选择。

致谢

Acknowledgments

R.Z. was supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB-1479; project 441891347) and S.J.L. is supported by National Insti-tutes of Health grants CA118953 and CA236229.

作者

Authorship

Contribution: R.Z. and S.J.L. reviewed the literature, wrote the manu-script, and designed the ﬁgure.

Conﬂict-of-interest disclosure: R.Z. received honoraria from Novartis, Incyte, and Mallinckrodt. S.J.L. received honoraria from Mallinckrodt, Kadmon, and Pﬁzer and research funding from Kadmon, Novartis, Millen-nium, Amgen, Pﬁzer, Syndax, and AstraZeneca and is on the Steering Committee for the REACH3 trial.

ORCID proﬁles: R.Z., 0000-0001-6565-3393; S.J.L., 0000-0003-2600-6390.

Correspondence: Robert Zeiser, Department of Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation, University Medical Center Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany; e-mail: robert.zeiser@uniklinik-freiburg.de.

脚注

Footnote

Submitted 3 December 2021; accepted 15 January 2022; prepublished online on Blood First Edition 26 January 2022. DOI 10.1182/blood.2021014448.

参考文献

References

略

点评

美国食品药品监督管理局批准的三种慢性GVHD治疗药物

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤重要的治疗方式，然而移植物抗宿主病（graft versus-host disease, GVHD）仍然是限制移植成功率的主要障碍，其中30%-70%患者可发生慢性GVHD（chronic graft versus host disease, cGVHD）[1,2]。糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂目前是cGVHD的一线治疗标准方案，但是仍有部分cGVHD患者未能从一线治疗中受益，需要启动二线治疗。二线治疗目前尚无标准的优选治疗方案，各二线治疗药物可以互换，可依据个体化状况和靶器官特点尝试选择[3]。本文依次介绍三种美国FDA批准应用于cGVHD治疗的药物，分别为伊布替尼、belumosudil和芦可替尼，其中belumosudil国内尚未上市。

目前国内上市的伊布替尼除了作为一线或多线系统治疗失败cGVHD的治疗选择（推荐剂量420 mg 1次/日）[4]，也主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤和B细胞恶性肿瘤的治疗[5,6]。关于芦可替尼，国内也有报道治疗激素抵抗cGVHD的临床研究评估其安全性及有效性，通过纳入41例激素抵抗cGVHD患者，口服芦可替尼5mg或10mg 2次/日（体重是否大于60 kg），15例患者（36.6%）达到完全缓解，14例患者（34.1%）部分缓解，总有效率达70.7%[7]。也有关于芦可替尼治疗单倍体造血干细胞移植后多药耐药从GVHD的挽救性治疗临床研究，共纳入19例患者，总反应率达89.5%（17/19）[8]。Belumosudi已在国内多移植中心开展cGVHD的临床研究，结果尚未发表。

异基因造血干细胞移植后cGVHD一直是一个令人棘手的临床问题，去年我国发布了首部cGVHD诊断与治疗中国专家共识（2021年版）来指导临床诊疗[9]，但目前仍存在以下问题：

一、缺乏能够早期诊断cGVHD、评估器官受累及严重程度的精准生物学标记物，对cGVHD疗效进行评估也需要进一步探索；

二、一线治疗的效果有待提高，糖皮质激素加钙调磷酸酶抑制剂是公认的一线治疗方案，但是仅有50%有效率，有效率较低，需要结合新药探索有效率更高、复发率更低的药物组合；

三、二线药物的精准选择还没有实现（即使是本文提到的FDA批准治疗cGVHD的三种药物），尚无相关研究比较三种药物间的疗效差异，需要更多临床试验验证二线药物的疗效及安全性，以及进行二线药物间的比较，从而遴选出cGVHD的首选二线治疗药物或联合治疗克服耐药，此处需要更多的临床研究进行证实；

四、cGVHD的治疗是一个长期过程，治疗目的除了缓解症状，应配合综合治疗（如感染预防、营养支持、功能锻炼以及心理干预等）改善患者生活质量，帮助患者回归社会。

参考文献：

1. Xu L, Chen H, Chen J, Han M, Huang H, Lai Y, et al. The consensus on indications, conditioning regimen, and donor selection of allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematological diseases in China-recommendations from the Chinese Society of Hematology. J Hematol Oncol 2018;11:33.

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3. Socié G, Ritz J. Current issues in chronic graft-versus-host disease. Blood 2014;124:374–84.

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5. Xue C, Wang X, Zhang L, Qu Q, Zhang Q, Jiang Y. Ibrutinib in B-cell lymphoma: single fighter might be enough? Cancer Cell International 2020;20:467.

6. Zhou H, Hu P, Yan X, Zhang Y, Shi W. Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Applications, Drug Resistance, and Prospects. Onco Targets Ther 2020;13:4877–92.

7. Wu H, Shi J, Luo Y, Tan Y, Zhang M, Lai X, et al. Evaluation of Ruxolitinib for Steroid-Refractory Chronic Graft-vs-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. JAMA Netw Open 2021;4:e2034750.

8. Zhao J-Y, Liu S-N, Xu L-P, Zhang X-H, Wang Y, Chen Y-H, et al. Ruxolitinib is an effective salvage treatment for multidrug-resistant graft-versus-host disease after haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation without posttransplant cyclophosphamide. Ann Hematol 2021;100:169–80.

9. 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组中国抗癌协会血液病转化委员会. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）.中华血液学杂志 2021;42:265–75.

DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2021014448

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FDA批准的三种慢性GVHD治疗药物

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