一文概览 | 急性B淋巴细胞白血病的概况

一、定义

急性白血病根据恶性细胞起源主要分为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）与急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）两类。

ALL 主要以原始及幼稚淋巴细胞克隆性增殖为特征。急性B淋巴细胞白血病（B cell-acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是急性淋巴细胞白血病最常见的一种类型，由于其起源于B系淋巴前体细胞而得名。

由于原始及幼稚B淋巴细胞的增殖优势，导致其在体内无序失控性的增生集聚，干扰正常造血系统的生理学功能，从而出现感染、贫血、出血及组织浸润等临床症状[1]。

二、流行病学

B-ALL在儿童急性白血病发病率中约占 80%，而在成人中约占 20%。近年来，基于危险度分层指导的规范化治疗，儿童长期无病生存率可达 80%左右，而成人只有 30%-40%[2]。

已有研究表明，在 B-ALL 中，患者年龄、白细胞数、分子生物学及细胞遗传学的改变等是影响患者预后的相关危险因素。

三、病因及发病机制

目前，对于其病因及发病机制尚未完全阐明，但与一些危险因素有关。

第一、物理因素：主要包括电离辐射，如X射线、γ射线、核辐射。

第二、化学因素：长期接触有毒化学物，比如苯及含有苯的制剂、甲醛、氯霉素、乙双吗啉等。

第三、遗传因素：有遗传倾向综合征的人群容易发生急性B淋巴细胞白血病，比如21三体综合征的患者，发生急性B淋巴细胞白血病的几率较高。

第四、其他血液病会转化为急性淋巴细胞白血病，如慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征等等。

四、临床表现

（一）正常造血功能受抑制表现

1.贫血 少数患者因病程短可无贫血，多数患者就诊时已有贫血，且进行性加重。

2.发热 白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。继发感染发生于各个部位，以口腔炎，咽峡炎，牙龈炎为常见。

3.出血 主要为皮肤和黏膜出血，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中枢神经系统出血，严重时威胁生命。

（二）白血病细胞增殖浸润的表现

1.肝、脾淋巴结肿大。

2.骨骼和关节疼痛：急性白血病常有胸骨下段局部压痛和骨关节疼痛。

3.中枢神经系统白血病（Central Nervous System Leukemia,CNSL）：可发生于疾病的任何阶段，临床上轻者表现为头痛头晕甚至没有任何症状，严重者有呕吐，颈项强直，甚至抽搐昏迷。

4.睾丸：睾丸出现无痛性肿大，多为单侧，但另一侧在活检时往往发现也存在白血病细胞浸润。睾丸白血病是仅次于CNSL的白血病髓外复发原因。

五、实验室检查

（一）血象

血常规可见贫血、血小板减少，白细胞数目可高可低。血涂片分类检查有时可见数量不等的原始和幼稚淋巴细胞。

（二）骨髓象

骨髓增生多明显活跃或极度活跃，也可以增生减低；可见大量原始幼稚淋巴细胞异常增生。

（三） MICM检测

形态学（Morphology）
骨髓和/或外周血中原始及幼稚淋巴细胞占20%以上可诊断为急性淋巴细胞白血病。而对于急性 B 淋巴细胞白血的诊断还需要根据免疫分型中白血病细胞表面抗原表达情况确定。

细胞化学染色可作为形态学补充：

（1）过氧化物酶（POX）与苏丹黑染色（SBB）：各阶段淋巴细胞均为阴性，阳性的原始细胞<3%；
（2）糖原染色（PAS）：约20%~80%的原始淋巴细胞呈阳性反应；
（3）碱性性磷酸酶染色（ALP/NAP）：ALL染色增加；
（4）非特异性酯酶染色（NBE）：ALL呈阴性反应。

免疫学（Immunology）

多数B-ALL细胞通常表达泛B细胞标志：比如 cCD79a、CD19、CD22，以上三个标志中至少同时表达两个免疫标志方有可能考虑白血病细胞为B系来源；如诊断B-ALL需白血病细胞上应表达原始及幼稚阶段的标志：比如CD34、TDT和/或CD10等[3]。

细胞遗传学（Cytogenetics）

约有60-80%的B-ALL存在染色体核型异常。超高二倍体（染色体数多于50条）为预后较好核型。亚二倍体（染色体数目少于 46 条）、t（9；22）（q34；q11.2）等为高危核型，特别是低亚二倍体组（32-39条之间）预后差。成人 B-ALL中发生率较高的核型为高危核型、t（9；22）（q34；q11.2）（Ph阳性）等。而在儿童 B-ALL 中最常见的核型为超高二倍体居多[。

分子生物学（Molecular biology）

BCR-ABL1（Ph阳性）、MLL等融合基因较为常见，此类融合基因均为预后较差类型，但由于TKI的问世，使得BCR-ABL1融合基因阳性的急淋预后转好。当然亦有如TEL-AML1融合基因高发于儿童急淋，其预后较好。

（四）其他实验室检测

B-ALL可出现乳酸脱氢酶（LDH）增高。发生CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多等，涂片中可找到白血病细胞。

六、诊断与鉴别诊断

根据患者临床表现，血象、骨髓象特点以及MICM检测特征不难诊断，但应注意排除下述疾病。

（一）类白血病反应：

表现外周血白细胞增多，血涂片可见中、晚幼粒细胞；骨髓粒系左移，有时原始细胞增多。鉴别点：类白血病反应多有原发病，且增多的原始细胞不具备异常原幼淋巴细胞的特征，血液学异常指标随原发病的好转而恢复。

（二）骨髓增生异常综合征：

表现为血细胞减少(尤其是白细胞减少)的患者需与骨髓增生异常综合征相鉴别。主要鉴别点在于：①骨髓增生异常综合征原始细胞小于20%，存在一系或者多系细胞的病态造血；②一般没有脾、淋巴结肿大及其他浸润症状。

（三）再生障碍性贫血：

表现为全血细胞减少；骨髓增生减低的患者需与该病鉴别。该病原始细胞少见，无肝脾肿大。

七、治疗

（一）对症支持治疗

（1）高白细胞血症的处理：化疗前预处理——应用固醇类+环磷酰胺降低白细胞水平，同时给予足量的水化碱化，预防肿瘤溶解综合征的发生。

（2）防治感染：应注意口腔、鼻腔及肛周护理，清洁饮食，可住层流病房。

（3）成分输血：严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞。血小板计数过低时，需输注单采血小板悬液，合并发热感染等其他并发症时血红蛋白及血小板可维持在较高水平。

（二）联合化疗

1. 儿童化疗方案：

化疗方案与初始危险组分层相关，具体分层如下表：

儿童B-ALL初始危险组分层

（1）诱导期治疗

主要采用 VDLP(D)/CVDLD方案:长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、门冬酰胺酶(Lasp)、环磷酰胺（CTX）、泼尼松（Prednisone ）(用于 VDLP 方案)或地塞米松(Dex)(用于 VDLD 方案)。超过95%的新诊断为B-ALL 的儿童在诱导化疗后可以达到完全缓解（complete remission，CR）。

（2）强化治疗

CAM或CAML方案，环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-c）、6-巯基嘌呤（6-MP）或培门冬酶（PEG-Asp，CAML方案）。

（3）缓解后治疗

1）mM方案：低、中危患儿应用，大剂量甲氨蝶呤（HD－MTX)，四氢叶酸钙(CF)，6-巯基嘌呤(6-MP)
2）HR-1’、HR-2’、HR-3’方案：高危患儿CAM或CAML方案后应用

（4）延迟强化治疗

VDLD或VDL方案和CAM或CAML方案。

（5）维持期治疗

可选择以下2个方案之一：6-MP＋MTX方案或6-MP＋MTX/VD方案。

（6）Ph阳性B-ALL的治疗

早期加用酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗如伊马替尼等，以微小残留病(minimal residual disease，MRD)监测评估疗效，若符合MRD阳性标准，则升级为MRD阳性组的方案治疗。TKI治疗时间至少应用至维持治疗结束[5]。

2. 成人化疗方案

（1）Ph阴性B-ALL的治疗

① 诱导治疗根据年龄分层，＜65岁的患者可以参加临床试验或多药联合化疗（优先选择儿童特点方案，但由于年龄的原因多数患者对化疗的耐受性较差）。≥65岁患者，可以入组临床试验或采用多药化疗或糖皮质激素诱导治疗。
② 缓解后治疗＜65岁的患者，继续多药联合化疗。但初诊高危或MRD阳性的患者，建议异基因的造血干细胞移植（AHSCT）。≥65岁或不适合强烈治疗者，可考虑继续化疗。

（2）Ph阳性B-ALL的治疗

① 诱导治疗＜65岁的患者，疾病确诊之日起即可加用TKI，hyper-CVAD方案与大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替使用。≥65岁患者TKI+皮质类固醇/VDLP(D)/CVDLD。
② 缓解后治疗＜65岁患者TKI 优先推荐持续应用，至维持治疗结束；BCR-ABL 1融合基因转阴性者（尤其是3~6 个月内转阴性者），可以考虑AHSCT，移植后予TKI继续维持治疗。≥65岁的患者继续TKI+新增糖皮质激素，或TKI+VDLP(D)/皮质类固醇。
③ 维持治疗除传统的VP方案每月一次脉冲给药联合TKI外，可以包括联合6-MP+MTX方案。治疗期间复查MRD。

（三）造血干细胞移植

符合下面指证之一：

（1）诱导缓解治疗失败。

（2）D45骨髓评估MRD阳性。

（3）具有t(9,22)/(BCR-ABL1)、MLL重排、EPT-ALL、iAMP21诱导治疗后MRD阳性。

（四）分子靶向药物治疗

二代测序技术以及表观遗传变分析的普及，与白血病发生与耐药的分子靶点被发现，出现一系列分子靶向药物。如前文介绍的针对BCR-ABL1融合基因的TKI治疗；此外白血病治疗的抗体正在稳步增加，如利妥昔单抗（抗CD20）、阿仑单抗（抗CD52）和依帕珠单抗（抗CD22）临床疗效得到肯定[6]，近年CD3-CD19双特异性抗体在B-ALL中亦有较好的治疗疗效。

（五）细胞免疫治疗

最近利用基因工程技术表达靶向嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell,CAR-T）免疫治疗在复发难治B-ALL中取得突破性进展，应用最多的CAR-T治疗 B-ALL的靶点是CD19和CD22，并且疗效也较肯定[7]。CAR-T治疗也存在一定的局限性，如治疗后可能出现较为严重的并发症，主要包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），较高的治疗成本也是CAR-T广泛推广的一个阻碍。

八、预后

多种因素可影响B-ALL 患者预后：如患者年龄（≥35 岁），疾病初诊时白细胞数（≥30×109/L），持续诱导化疗 4 周不能达到完全缓解及乳酸脱氢酶（LDH）≥250U/L，被认为是预后不良的因素。此外，分子生物学及细胞遗传学的改变也是B-ALL 患者预后的重要影响因素，具体分组如下表。

B-ALL的细胞遗传学危险度分组

综上，需要结合患者的临床表现、实验室检查特别是相应的MICM检查明确诊断急性B淋巴细胞白血病，在诊断的同时完善疾病的预后分层；治疗上，在规范化治疗的基础上根据患者的病情及时进行治疗方案的调整，治疗白血病的同时积极预防并发症的发生。对于复发难治或者原发耐药的患者以及化疗不耐受的患者可考虑新药、免疫治疗或者其他临床实验等治疗方案。

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