王建祥教授：BiTE®来了！Blinatumomab开启ALL免疫治疗新时代

本文来源：医脉通血液科

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成人难治/复发前B急性淋巴细胞白血病（R/R BCP-ALL）预后差，长期生存率不足10%。超过90%BCP-ALL患者表达B系细胞表面抗原CD-195。Blinatumomab 是全球首个也是唯一一个CD19-CD3双特异性T细胞衔接器（BiTE®）免疫疗法药物，能同时结合B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，使患者内源性T细胞能够识别和杀伤肿瘤细胞。第25届欧洲血液学年会（EHA）首次线上形式将于2020年6月11日-6月21日召开。此次会议上报道了多项Blinatumomab 在成人R/R ALL的临床研究和真实世界结果，尤其首次报道了中国人群的使用数据。我们特邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授-Blinatumomab单药治疗难治/复发ALL中国关键研究的主要研究者为我们深入解读。

专家简介

王建祥 教授

中国医学科学院血液病医院副院所长

中国医学科学院白血病诊疗中心主任

国家血液病临床医学研究中心 主任

中国医师协会血液科医师分会 副会长

中国医师协会内科医师分会 副会长

中华医学会血液学分会 前任主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 （2012-2015）

【摘要号EP399】一项在中国成人复发/难治前B-ALL患者中评价 BLINATUMOMAB 有效性和安全性的开放标签、多中心、单臂研究

作者：Hongsheng Zhou ，Qingsong Yin，Jie Jin，Ting Liu，Zhen Cai，BinJiang，Dengju Li，Zimin Sun，Yan Li，Yanjuan He，LipingMa，Yuqi Chen，Paul Gordon，Dong Yu , Gerhard Zugmaier , Jianxiang Wang.

研究目的及方法

Blinatumomab 是一种双特异性T细胞衔接器，在全球随机对照Ⅲ期 TOWER 研究中，blinatumomab 单药治疗与标准治疗化疗相比，有显著更高的CR/CRh/CRi（44%vs 25%；P < 0.001）和更长的OS（7.7 vs 4.0 个月；P =0.01）（Kantarjian H,et al.NEJM. 2017;376:836-47).。本研究旨在评估Blinatumomab在中国成人Ph- R/R BCP-ALL患者的有效性和安全性。

入组18岁以上的患者给予blinatumomab治疗最多5个周期。每个周期42天，包含28天连续静脉输注和后续的14天的无治疗间歇期。给药方式为周期1第一个7天剂量9 μg/天，第8-28天剂量增至28 μg/天。患者可在任何周期blinatumomab 治疗后接受异基因造血干细胞移植 （allo-HSCT）。入组标准包括诱导治疗后原发难治或首次缓解后 12 个月内复发，接受异基因造血干细胞移植后 12 个月内复发，首次或首次以上挽救治疗后难治/复发。排除临床相关中枢神经系统病变或孤立髓外疾病史。在周期1的前 7 天和周期 2 的前 3 天后，blinatumomab 可以在住院或门诊给药。

研究结果

2017 年 10 月 18 日至 2019 年 4 月 12 日（中期分析 [IA]），在中国 23 家研究中心入组了 90 例患者，完成了≥1 个周期的 blinatumomab 治疗，并在IA进行了安全性随访访视。中位年龄 35岁；缓解后1年内首次复发患者占39%，14% 既往接受过 HSCT，21% 既往接受过≥2 次挽救治疗。至数据采集时43 例患者 （47.8%） 继续参加研究，在接受blinatumomab 治疗的 2 个周期内， CR/CRh率45.6%；37 例患者达到CR （41.1%），4例患者达到CRh （4.4%）. 中位OS为 9.2个月，中位RFS为 4.3 个月。治疗期间达到 CR/CRh 的 41 例患者中，9 例 （22.0%）于缓解期接受了allo-HSCT。blinatumomab 在中国患者中的稳态平均血清浓度 （Css） 和全身清除率均在既往全球临床研究报告的成人患者的范围内。不良事件与其他研究基本一致（见表1）。

研究结论

blinatumomab 在既往接受过多次/高强度治疗的 Ph-R/R BCP-ALL 中国患者中的疗效及安全性均与全球的结果相当。

【摘要号EP415】 BLINATUMOMAB 在亚洲成人复发/难治前B-ALL 患者中的疗效和安全性

作者：Yukio Kobayashi , Iekuni Oh，Toshihiro Miyamoto.

研究背景及目的

blinatumomab在亚洲患者中的有效性和安全性数据有限，这些患者的免疫遗传背景可能与其他患者人群不同。因此，我们在 45 例亚洲成人 Ph–R/R ALL 患者中进行了 blinatumomab 疗效和安全性的患者水平汇总分析，其中 19 例来自 TOWER 研究的 blinatumomab 组亚洲人群 （NCT02013167），26 例来自日本成人 1b/2 期研究 （NCT02412306）。患者接受最多 2 个周期的 blinatumomab 诱导治疗，缓解者（2 个诱导周期内骨髓原始细胞≤5%）继续接受 blinatumomab治疗，最多 5 个诱导/巩固周期。在 TOWER研究中，形态学持续缓解的患者继续接受长达12个月的维持治疗（4周用药+8周间歇/周期）。患者可在首个治疗周期后的任何时间接受干细胞移植。

研究结果

在入组的 45 例亚洲患者中（26 例女性；中位年龄43  岁；20例[44.4%]既往接受造血干细胞移植；30例 [66.7%]既往接受≥1 次挽救治疗，44 例患者接受了至少 1 个周期的blinatumomab 治疗。治疗前 12 周内的缓解（CR/CRh和微小残留病灶缓解）见表。中位OS为11.9个月，中位RFS为8.9个月。41例（93.2%）患者有≥3级以上治疗相关的AE（TEAEs）。≥3 级关注的TEAE 事件包括神经系统事件（4.5%）、细胞因子释放综合征 （2.3%）、血细胞减少 （6.8%） 和感染 （20.5%）。

研究结论

blinatumomab在亚洲患者中的安全性和有效性与既往全球研究相似，具有相似的疾病缓解率和良好的安全性特征，没有新的安全性风险。

【摘要号EP395】 BLINATUMOMAB 在真实世界治疗成人复发/难治Ph+ ALL：NEUF研究的结果

作者：Sabina Chiaretti，Cristina Papayannidis，Josep-Maria Ribera.

研究目的

在Blinatumomab用于治疗成人R/R Ph+BCP-ALL的全球II期研究（ALCANTARA研究）中，CR/CRh率为36%，缓解患者中的87.5%达到MRD-CR，中位OS 7.1个月，RFS达6.7个月。本研究旨在描述真实世界队列研究中，Blinatumonab治疗R/R Ph + BCP-ALL的患者特征和有效性。

研究结果

2014 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间共有34名接受blinatumomab 治疗的患者纳入本研究：意大利16例，俄国9例，法国5例，西班牙3例，英国1例。中位年龄51岁，52.9%（n=18）为男性。29例（85.3%）患者使用TKIs作为一线治疗：19例（55.9%）患者使用伊马替尼，15例（44.1%）达沙替尼，5例（14.7%）尼罗替尼，2例（5.9%）帕纳替尼，1例（2.9%）伯舒替尼。挽救治疗的中位次数为 1 次。12例（35.3%） 在使用blinatumomab治疗前接受过造血干细胞移植（2例行自体造血干细胞移植）。

在 blinatumomab 治疗开始时，20 例 （58.8%） 患者出现血液学复发，14 例 （41.2%） 患者为难治性：5 例 （14.7%） 患者合并 CNS 受累。14例患者的原始细胞≥50%。大多数患者接受地塞米松作为预治疗 （n = 8；23.5%） 或/和治疗前用药 （n = 30；88.2%）。

在接受blinatumomab治疗的前2个周期内，14例（42.4%）患者达到CR/CRh/CRi，在缓解的患者中评估MRD水平（n=10）,6例（60.0%）有MRD响应（4例 MRD检测阴性，2例MRD <10-4）。共有 6 例 （35.3%） 患者在接受 blinatumomab 治疗后达到 CR/CRh/CRi，并在未接受任何桥接免疫抑制治疗下接受了allo-HSCT。另外有5 例患者无论对 blinatumomab 的治疗反应如何，也接受了alloHSCT。在接受Blinatumomab治疗后12个月时， 预估接受alloHSCT的比例为 54.3%。

中位随访时间为 21.7 个月，中位RFS为6.7个月，5例接受blinatumomab 治疗后复发的患者检测 CD19 均为阳性。mOS 为 16.3 个月。共有 10 例 （54.5%） 患者在 blinatumomab 治疗后继续接受了其他治疗：7 例患者接受 TKI 治疗，7 例患者接受化疗。

研究结论

在 2 个治疗周期内，blinatumomab 使40%以上 的 R/R Ph + BCP-ALL 成人患者达到 CR/CRh/CRi。超过三分之一的患者在达到 CR/CRh/CRi后未再接受其他治疗直接进行了 alloHSCT。NEUF 研究证实了 blinatumomab 在 Ph + ALL 人群中真实世界的有效性，这与 ALCANTARA 研究的结果高度一致。

专家点评

成人ALL长期生存预后较差，尽管标准化疗诱导治疗可使80%～90%的患者达到CR，但这些患者中约有一半会复发。对初始诱导治疗为难治或复发的成年患者预后更差，中位OS仅3～5个月，而究其原因，在于ALL疾病本身恶性度高且治疗领域长期缺少有效新药。blinatumomab作为全球突破性创新疗法的CD3/CD19双特异T细胞衔接器（BiTE®），对比传统化疗可为难治复发成人ALL患者提高缓解率和缓解深度，并可转化为生存期延长，尤其在中国和亚洲人群的安全性和有效性与全球研究一致，具有相似的疾病缓解率和良好的安全性特征，期待未来为中国成人ALL患者带来更多治疗选择和生存希望。

参考文章：

1. Thomas DA, Kantarjian H, Smith TL, et al. Cancer. 1999; 86:1216–30.

2. Kantarjian HM, Thomas D, Ravandi F, et al. Cancer. 2010; 116:5568–74.

3. O’Brien S, Thomas D, Ravandi F, et al. Cancer. 2008; 113:3186–91.

4. Gökbuget N, Stanze D, Beck J, et al.Blood. 2012; 120:2032–41.

5. Raponi S, De Propris MS, Intoppa S, et al. Leuk Lymphoma. 2011; 52:1098–107.

6. Nargorsen D, et al. Exp Cell Res. 2011;317:1255-1260.

7. Jabbour E, O’Brien S, Konopleva M, Kantarjian H. Cancer. 2015; 121:2517–28.

8. Bassan R, Hoelzer D. J Clin Oncol. 2011; 29:532–43.

9. Hagop Kantarjian, M.D., Anthony Stein,et al.N Engl J Med. 2017 Mar 2;376（9）:836-847.

10. Martinelli, Giovanni, et al. Journal of Clinical Oncology ;35（16）:1795-1802.

王院长棒棒哒！

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