金洁教授：新药为复发/难治AML患者带来新希望

本文来源：医脉通

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为助力我国血液学医疗和科研水平的发展，进一步推动血液学进步，“中国医师协会第十五届血液科医师年会暨2021年中国血液病大会”于2021年7月23日-25日在大连召开。本次会议邀请到院士及国内权威专家就相关领域重大科学进展进行探讨，为血液学界同道带来触类旁通的启迪。本次会议上，浙江大学医学院附属第一医院金洁教授以“我是如何治疗复发/难治急性髓系白血病（R/R AML）：新药带来的新希望”为题进行了演讲，医脉通将主要内容整理如下。

挽救性化疗治疗R/R AML总体疗效不佳

金洁教授表示目前对于R/R AML的治疗方案非常有限，NCCN指南的推荐包括参加临床试验、使用靶向药物、使用既往未使用过的化疗药物、重复既往有效的方案和支持治疗。 R/R AML的挽救性化疗方案包括CLAG方案（克拉屈滨+阿糖胞苷[Ara-C]+粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）、FLAG方案（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）、MEA方案（米托蒽醌+依托泊苷+Ara-C）等，以上方案总体疗效不佳，总缓解率约为30%～60%。此外，即使缓解的患者，若不进行造血干细胞移植（HSCT），生存期也小于1年。

靶向药物治疗R/R AML前景广阔

近年来，随着基因检测技术的发展，血液学工作者研发出了多种小分子靶向治疗药物，丰富了R/R AML患者的临床治疗方案，包括FLT3抑制剂、CD33单抗、BCL-2抑制剂、IDH1/2抑制剂等。另外，金洁教授强调，全面评估疾病状态是R/R AML治疗的起始，复发难治患者需要重复分子生物学和细胞遗传学检测，评估突变情况。从而利于医生制定适合患者的治疗方案。

1.维奈克拉（VEN）联合用药在R/R AML患者治疗中的应用

金洁教授表示，VEN单药治疗R/R AML患者临床效果不佳，一般采用联合用药方案。一项单中心临床研究共纳入33例既往至少一种治疗方案失败的R/R AML患者，接受VEN+去甲基化药物（HMA）联合治疗。结果显示，ORR为64%，显著高于HMA单药治疗组，所有患者的1年总生存（OS）率为53%。 MD Anderson癌症中心的一项回顾性分析显示，FLT3-ITDAML患者接受VEN联合阿扎胞苷治疗的OS获益不显著，其原因可能与FLT3-ITD AML患者对VEN耐药相关。通过对VEN治疗耐药的作用机制分析发现，TP53突变、单个核的细胞拷贝速度扩增、BAX/BAK激活受损等因素均可能导致VEN治疗出现耐药情况。在另一项VEN与FLAG-去甲柔红霉素（IDA）联合用药的临床试验中，Ib期纳入16名R/R AML患者，IIb期分组纳入29名初治AML患者及23名R/R AML患者，入组患者接受FLAG-IDA-VEN联合治疗方案。结果显示，初治AML患者的ORR为97%，Ib期和IIb期R/R AML患者的ORR分别75%和70%，初治AML患者复合完全缓解（CRc）率为90%，Ib期和IIb期R/R AML患者CRc率分别为75%和61%，中位获得疗效时间为30天。此外，69%的R/R AML患者达到微小残留病（MRD）阴性。共38例缓解患者（复发难治组18例）进行了异基因造血干细胞移植，R/R AML患者异基因造血干细胞移植后的1年OS率为78%。且没有患者因加入VEN而加深毒副反应。该研究表明，VEN联合FLAG-IDA是初治AML和R/RAML患者有效的强化治疗方案，能显著提高患者缓解深度。

2.AML患者FLT3突变情况及主要靶向药物

FLT3突变是AML患者中最常见的突变之一，FLT3-ITD发生率约为20%-25%，FLT3-TKD发生率约为5%-10%，FLT3突变的临床特征一般表现为白细胞增多、骨髓原始细胞比例高，此外伴有其他突变，如NPM1突变等。

金洁教授表示，FLT3-ITD是影响患者远期预后的重要因素，与较差的OS相关，FLT3-ITD阴性患者经过造血干细胞移植后的OS明显优于FLT3-ITD阳性患者。多项临床研究显示，FLT3突变R/R AML患者接受挽救性化疗临床获益不佳，CR率约为21%-38.5%，中位OS低于9个月。近年来，多种FLT3靶向药在R/R AML领域的突破值得关注，且不同FLT3抑制剂的靶向性和药物作用强度不同。第一代FLT3抑制剂包括索拉非尼、米哚妥林等，第二代FLT3抑制剂包括吉瑞替尼、奎扎替尼等。其中吉瑞替尼属于I型抑制剂，对FLT3-D835突变有活性；索拉非尼、米哚妥林属于II型抑制剂，对FLT3-D835突变可能耐药。

随后，金洁教授详细介绍了吉瑞替尼相关临床研究。ADMIRAL研究共纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的R/R AML患者，分别接受吉瑞替尼或挽救性化疗。结果显示，接受吉瑞替尼与挽救性化疗的R/R AML患者的ORR分别为68%和26%，中位OS分别为9.3个月和5.6个月。表明吉瑞替尼单药治疗FLT3突变R/R AML患者的缓解率显著优于挽救性化疗，且在2021年1月已在国内获批用于R/R AML患者。另一项多中心研究共纳入72例既往有米哚妥林或索拉非尼暴露史的R/R AML患者，给予吉瑞替尼治疗。结果显示，既往有米哚妥林和索拉非尼暴露史的R/RAML患者使用吉瑞替尼治疗后中位OS分别为7.1个月和6.4个月，CRc率分别为54%和47%。研究证实对于既往使用过米哚妥林或索拉非尼无效的患者，使用吉瑞替尼治疗依然有效。

3.AML患者IDH1/2突变情况及主要靶向药物

在AML患者中，约20%的患者伴有IDH1/2突变，IDH1/2基因主要突变位点主要包括IDH1-R132、IDH2-R140和IDH2-R172。目前已开发的IDH1抑制剂（如艾伏尼布[ivosidenib]）、IDH2抑制剂（如enasidenib）在临床研究中显示出良好的治疗活性。Ivosidenib是一种口服IDH1抑制剂。一项多中心临床研究共纳入258例伴有IDH1突变的R/R AML患者，给予ivosidenib 500mg/d治疗。结果显示伴有IDH1突变的R/R AML患者CR+伴部分血液学恢复的CR（CRh）率为31.8%，所有患者的中位OS为9个月，获CR+CRh的患者中位OS为18.8个月。

总结

金洁教授最后总结道，对患者治疗前的疾病状态全面评估是治疗R/R AML的开始，由于目前R/R AML缺乏标准化疗方案，积极入组临床试验仍是临床指南的推荐选择。对于前序治疗中未接受造血干细胞移植的患者，在R/R阶段应积极考虑化疗/靶向治疗缓解后进行造血干细胞移植，临床数据显示R/R AML患者接受二次移植或供者淋巴细胞输注（DLI）的远期生存获益相当。近年来，靶向药物为R/R AML患者带来更多治疗选择，BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂均能为患者带来治疗获益，但也需对靶向药物治疗后的耐药问题加以关注。

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