ASH2019︱维奈托克（Venetoclax）联合用药治疗AML的相关研究梳理

本文转自：《肿瘤瞭望》



2019年12月7-10日，第61届美国血液年会（ASH）在万众期待中在佛罗里达州奥兰多盛大召开。一年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，多项最新、最前沿的重磅研究即将亮相。在急性髓系白血病的治疗方面，靶向治疗方面新药陆续上市，有望改变难治复发AML的治疗困境。Venetoclax是一种可口服的选择性BCL-2抑制剂，是AML靶向治疗药物领域新星，临床应用前景喜人。维奈克拉（Venetoclax）联合用药治疗AML的相关研究在本届ASH会议上大放异彩，为此，《肿瘤瞭望》小编特别对维奈克拉治疗AML部分研究进行梳理，以飨读者。

Venetoclax——老年复发难治AML的治疗新策略

老年复发/难治AML患者治疗方案有限，预后不佳，亟需新的治疗选择。基础研究显示，Ven和Idasa分别抑制BCL-2和MDM2，具有协同凋亡诱导活性。口头报告229将报道一项正在进行的、开放标签的Ib期研究，旨在评估Ven+Idasa用于R/R AML患者的安全性、耐受性和初步疗效。

共入组49例患者，中位年龄为72岁（62-93岁）。28天为一周期，口服Ven 400mg/日或600mg/日，第1-5天口服Idas（150毫克/日、200毫克/日或400毫克/日）。中位随访期为3.4个月（0.03-18个月）。

最常见的不良事件包括腹泻（90%）和恶心（78%）；最常见的≥3级AEs为发热性中性粒细胞减少（45%）、中性粒细胞减少（27%）和血小板减少（25%）。实验性肿瘤溶解综合征3例，无1例终止治疗。Ven和Idasa之间未发现明显的PK药物相互作用。初步分析表明，Ven+Idasa联合用于老年AML患者具有可耐受的安全性。

通过二维剂量递增确定Ven+Idsa的最大耐受剂量分别为600mg、400mg，在推荐的第二阶段剂量（RP2D）中，两个Ven 600mg队列的抗白血病反应率为50%（CR+CRp+CRi率29%）。

CR+CRp+CRi+PR的中位时间为1.4个月（1-3个月），中位反应（CR+CRp+CRi）持续时间为4.9个月（0.6-9.7个月）。所有患者组中位总生存期分别为4.4个月，而Ven 600mg组中位总生存期长达5.7个月。

来源：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123711.html

Venetoclax与FLAG-IDA方案联用，可治疗急性髓系白血病

在一项Ib / II期单中心临床试验中，研究者评估了Ven与FLAG-IDA联合方案在新诊断（ND）或复发/难治性（R/R）AML fit患者中的疗效，旨在提高AML fit患者的缓解率和存活率。

该研究共纳入34例AML患者，11例ND AML患者ORR为91％（10例：9例CR，1例CRh）；在23例R/R AML患者中，有17例（74％）达到了CR/CRi的最佳缓解。将阿糖胞苷剂量降低至1.5 g/m2，诱导期应用14天Ven，巩固期应用7天Ven，试验中既未观察到血细胞减少，也未观察到早期死亡。严重不良事件（无论是否相关）包括：感染（n=26）、菌血症（n=12）、败血症（n=5）、低血压（n=4）以及伤寒（n=3）。未发现肿瘤溶解综合征。ND AML患者30天和60天死亡率均为0％，R/R AML患者60天死亡率为13％（2例患者死于疾病进展，1名死于真菌性肺炎)。

ND和R/R AML患者的II期试验仍在进行中，有必要继续随访以证实长期生存获益。

来源:


https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123711.html


Venetoclax联合低强度化疗治疗初治急性髓系白血病

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的疾病，多种因素可影响预后，包括年龄、细胞遗传学异常和分子遗传学异常（NPM1、TP53、FLT3和IDH1/2）。BCL-2的过度表达者常规化疗疗效差，亦与耐药性的形成有关。今年ASH会议上公布了一项Venetoclax联合低甲基化药物（HMA）或小剂量阿糖胞苷（LDAC）用于不适宜常规化疗的初治AML患者的1b/2期临床研究结果。

该研究共纳入209例AML患者，男性127例（61%），中位年龄74岁（61-90岁），分别应用400 mg或600 mg Venetoclax联合HMA或LDAC治疗。治疗前检测AML相关突变（NPM1, IDH1, IDH2, TP53 and FLT3）和实时定量PCR方法(qPCR) 检测BCL-2 (BCL2) 基因表达水平，研究中位时间为11.6个月（范围：0.3-44个月）。

结果显示，VEN+HMA或LDAC用于伴有不同分子遗传学异常（IDH1/IDH2突变、NPM1突变、TP53突变、FLT3突变）AML患者CR/CRi率分别为83.7%，84.6%，59.5%，53.3%。伴有IDH1、IDH2和NPM1突变的患者未达到中位OS（NR），而伴有TP53和FLT3突变的AML患者中位OS分别为8.9 mos和12.4 mos。不同细胞遗传学异常患者均很快达到临床缓解（CR或CRi），首次反应时间（TTR）中位数在1.1-1.8个月之间，并且观察到IDH1、IDH2、NPM1或FLT3突变的持久反应不同，IDH和NPM1的治疗反应持续时间(DOR, duration of response)中位数为NR，FLT3的DOR中位数为19.9个月。TP53突变的患者预后不良，其治疗DOR为5.6mos。

纳入年龄、细胞遗传学风险、AML类型（原发性与继发性）和不同试验（M14-387与M14-358）进行多变量分析，结果显示，IDH1或IDH2突变患者（N=21）倾向于BCL2表达较高（中位数2-ΔCt 1.1；范围0.19-2.93），而TP53突变的患者（N=7）BCL2表达较低（中位数2-ΔCt 0.55；范围0.03-1.27）。

来源：


https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128373.html



小结与展望

随着诱导化疗和支持疗法不断改善，AML患者缓解率得到不断提高，但老年AML的治疗手段十分有限，AML患者治疗后复发率高。Bcl-2抑制剂作为一种新的靶向治疗手段，其作用可能使Bcl-2蛋白高表达的恶性肿瘤细胞能够恢复正常的凋亡通路，使这些细胞对传统化疗更敏感。特异性Bcl-2小分子抑制剂Venetoclax联用其他化疗药物用于老年、难治复发AML患者均显示出较好的疗效。靶向Bcl-2为AML治疗开辟了一条新的途径，有望成为AML极具吸引力的治疗选择。