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对于白血病患者来说，微小残留病（MRD）这个名词并不陌生，因为在白血病诊治过程中，病人需要反复检查MRD，很多病友也在不断讨论MRD，大家也知道如果MRD阳性肯定不是什么好事。但具体什么是MRD？MRD阳性或阴性分别代表什么含义？检测MRD对疾病的治疗和康复有什么意义？对于这些问题很多病人并不是很清楚，下面我们对此进行详细介绍。
★ 什么是微小残留病（MRD）？
白血病初诊时，患者体内的白血病数量约为1012~1013个，诱导治疗完全缓解后，虽然骨髓常规形态学检查时显微镜下已经看不到白血病细胞了，但患者体内的白血病细胞仍然有108~1010个，这些残留的白血病细胞就是微小残留病（MRD）。
★ 怎么检测微小残留病？
这些残留的白血病细胞需要通过比常规形态学检查更敏感的检测方法才能被发现，目前有多种MRD检测方法，比如多参数流式细胞术（MFC，简称“流式”）检测白血病细胞，实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR，简称“PCR”）和二代测序（NGS）检测白血病细胞的融合基因或者基因突变等技术。使用这些检测方法的检测敏感性可达10-3~10-6，这意味着使用这些方法可以从每1,000~1,000,000个骨髓或外周血的有核细胞中检测到1个白血病细胞3。
具体到每个病人使用哪种方法来检测MRD，因为每种检测方法各有优缺点，其应用受患者疾病情况、疾病所处阶段和治疗方法等多种因素影响。医生会根据病人的具体情况来选择合适的检测方法，有时会多种方法联合应用，病人要遵医嘱进行检查。
★ MRD阳性、阴性分别代表什么含义？
不同的MRD检测方法有不同的检测敏感性，可以依据各检测方法的敏感性将MRD分为阳性和阴性。比如多参数流式细胞术（MFC）的敏感性为10^-4~10^-3，这意味着如果骨髓或外周血中的白血病细胞含量为1/1,000~10,000（即每1,000~10,000个有核细胞中存在1个白血病细胞），就可以使用MFC方法检测出来，此时的MRD即为阳性。如果骨髓或外周血中的白血病细胞含量少于1/1,000~10,000，使用MFC方法就不能检测出来，此时的MRD即为阴性。同样，实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）的敏感性为10^-6~10^-5，二代测序（NGS）的敏感性为10^-6，可以依据各自的敏感性将MRD分为阳性和阴性。
但是并不是检测到MRD就一定代表复发风险高，MRD需要达到一定阈值才会增加复发风险。具体多大阈值会增加复发风险受多种因素影响，比如患者的白血病类型和亚型、患者自身白血病细胞的免疫表型、基因突变类型等，这些因素都会影响MRD的阈值。如果采用MFC检测MRD，对于急性髓细胞白血病（AML）患者，一般将MRD阈值设定为0.1%，MRD>0.1%提示高复发风险和预后不良。而对于急性B淋巴细胞白血病患者，完全缓解后MRD>0.01%提示预后不良。有时会使用治疗前后MRD降低的对数值(lg)作为MRD阈值来预测预后。这些MRD阈值都是通过大量临床研究总结而来，人们一直在探索MRD预测复发的最佳阈值，并不断对MRD阈值进行优化调整。
判断MRD是阴性还是阳性及其与预后的关系如何，需要非常专业的医学知识，医生要综合考虑病人的多种因素进行判定。病人拿到检测报告后如果有疑问，一定要咨询有经验的医生，充分听取医生的意见和建议。
★ 监测MRD对白血病患者的意义是什么？
MRD的监测贯穿白血病患者的诊断和治疗全程，即使在完成药物治疗或造血干细胞移植后也要定期监测MRD，持续监测MRD对白血病患者的疾病诊疗和预防复发意义重大。
1. MRD可用于评估早期治疗反应，并可据此调整治疗方案以实现疾病深度缓解
比如一个白血病患者，诱导治疗达到完全缓解后，如果检测MRD为阴性，可以继续按照常规方案巩固治疗；但是如果检测MRD为阳性，说明白血病缓解深度不够，此时需要强化巩固治疗，或采用更敏感、更具杀伤力的药物治疗，以尽可能减少白血病细胞残留，实现深度缓解，这样可以降低疾病复发风险。
2. MRD可用于对白血病患者进行动态危险度分层和指导治疗决策
比如对于一个AML患者，最初诊断时的危险度分层可能属于低危，此时一般不考虑异基因造血干细胞移植。但如果在诱导治疗和巩固治疗期间，MRD持续阳性、或者MRD由阴转阳，尤其是巩固治疗后MRD阳性的患者，应考虑将患者的危险度从低危升级到中危，可以建议患者进行异基因造血干细胞移植以降低疾病复发风险。
3. MRD可用于预测复发和指导复发预防
白血病患者在完成药物治疗或造血干细胞移植病情得到控制后，医生也会要求患者定期进行骨髓穿刺和监测MRD，目的就是为了及时了解是否有复发迹象。在真正复发之前，骨髓中会出现MRD，一旦发现MRD转阳，可以通过减停免疫抑制剂、使用干扰素治疗、进行供者淋巴细胞输注及其他细胞免疫治疗等多种干预措施来降低复发概率。
MRD在白血病的危险度分层、治疗方案选择和调整、复发预测和预防中的临床价值越来越重要，为了更好的治疗白血病和防止白血病“卷土重来”，大家要重视并严格按照医嘱做好MRD监测，最终达到治愈疾病的目的。
审稿专家：万理萍 上海市第一人民医院
参考文献
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