急性髓系白血病是否需要维持治疗，治疗策略有哪些？

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维持治疗是多种血液肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病[ALL]、急性早幼粒细胞白血病[APL]和多发性骨髓瘤[MM]）标准治疗的一部分。维持治疗没有明确定义，通常是在诱导化疗和巩固治疗后，给予一种低强度的维持治疗方案。在急性髓系白血病（AML）中，除APL外，维持治疗不是常用的策略，这可能是由于缺乏相对无毒和便捷的方案可以作为完全缓解患者的维持治疗。

在过去十年中，随着去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷的广泛应用，研究者对于将其作为AML的维持治疗开展了多项临床试验。在AML维持治疗领域内探索的其他药物还有FLT3激酶抑制剂，包括米哚妥林和索拉菲尼，索拉菲尼被证实可改善AML移植后伴FLT3突变患者的预后。随着许多口服给药和分子靶向药物的开发，维持治疗在AML诊疗中很可能会有巨大的进展。

那么，急性髓系白血病在首次达到完全缓解后、造血干细胞移植后，是否推荐使用维持治疗？一起来听听几位专家的观点吧。

一、金洁教授解读：首次完全缓解的急性髓系白血病成人患者进行维持治疗的欧洲指南和真实世界证据

第26届欧洲血液病协会（EHA）于2021年6月09日～6月17日线上召开。本次EHA年会共有1700余项研究结果公布。长久以来，急性髓系白血病在首次达到完全缓解后，是否推荐使用维持治疗在学界众说纷纭。【肿瘤资讯】特别邀请金洁教授解读Moez Ahmed教授等多位研究者共同开展的一项回顾性分析研究。该研究对欧洲既往的各地血液学肿瘤诊疗指南以及临床实践中的真实世界数据进行了整理和分析，以期指导维持治疗在急性髓系白血病中的应用。

金洁教授简介.png

研究背景

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者通过标准化疗可达到疾病的缓解。尽管目前已经有一些临床研究的证据表明了缓解后的维持治疗有潜力应用于AML患者，然而在实践中，达到缓解后的维持治疗仍然未被作为AML的标准治疗方法。

治疗方案是否获批、是否加入医保目录，以及临床实践的差异，都造成了AML诊疗模式在整个欧洲存在区域性的差异。目前，欧洲各大医疗组织及学会对于维持疗法是否推荐应用于AML患者尚未能达成一致。

为了规范化、统一化欧洲的指南推荐，并确证在强化化疗诱导后达到完全缓解的AML成年患者使用维持治疗的实际证据，该研究对既往的欧洲各地血液学肿瘤诊疗指南以及临床实践中的真实世界数据进行了汇总整理和详细分析。

研究方法

由信息学专家通过MEDLINE和EMBASE数据库搜索针对性的文献，使用的筛选词包括“白血病、髓系、急性”等，使用的关键词包括“观察性研究”和“回顾性研究”等。搜索结果不限语言、地区和出版年份。此外，信息学专家还对特定地区的血液学会议进行文献检索，以纳入未发表的诊疗指南和真实世界的研究。欧洲卫生部的官方网站也被纳入搜索范围，以便更全面地搜索治疗指南。在标题、摘要和全文水平上对搜索得到的记录进行了审查，并提取了能够纳入研究的相关信息。

研究结果

1. 检索结果

在治疗指南相关的检索中，总共从数据库检索中确定了116项记录，从补充检索中确定了13项记录。在真实世界研究相关的检索中，总共从数据库检索中确定了482项记录。

2. 筛选结果

经过筛选，最终共有14项记录被纳入指南评审(3项为针对泛欧洲的非区域特异性指南，11项具有区域特异性)，5项记录被纳入真实世界研究评审(均限于2010-2019年的会议摘要，没有确定完整的出版物；研究开展地点包括:西班牙2项，俄罗斯、英国和意大利各1项)。

3. 评审结果

关于化疗的诱导和巩固，纳入评审的各项指南推荐是一致的，但是对于维持治疗的建议是不同的(推荐n = 7，不推荐n = 5，没有做出指导n = 2)。

在推荐维持治疗的指南中，最常见的治疗方法是米哚妥林 (n = 4)；其他治疗方法还包括注射用阿扎胞苷(n = 1)和盐酸组胺(n = 1)；值得注意的是，2项指南推荐使用缓解后维持治疗，但没有具体说明推荐何种治疗。

在真实世界研究的报告中，纳入评审的全部5项研究都评价了注射用阿扎胞苷维持的疗效(见下表)。

阿扎胞苷维持的疗效.png

总的来说，各项研究的设计是异质性的，样本量有限(范围：n = 3 ~ 24)，只有一项研究提供了维持治疗方案(注射用阿扎胞苷维持vs.无维持)之间的治疗效果直接比较。不同研究报告的结果也互不相同，研究随访时最常报告的评估终点是生存率和复发率。

在样本量最大的研究(n = 24)中，采用阿扎胞苷进行维持治疗的患者在第10个月时的复发率为17% (n = 2/12)，而未接受维持治疗的患者在第10个月时的复发率则高达67% (n = 8/12)。

研究结论

对于纳入研究的各项指南的综合评审表明，整个欧洲各区域的指南对于维持治疗的建议缺乏一致性；对于真实世界研究报告的评审则表明，已发表的文献中关于在真实世界中，对首次完全缓解后的AML患者使用维持治疗的证据非常有限。这些结果均突显了AML治疗中尚未满足的需求，提示临床研究及实践应对维持治疗的应用保持关注。

专家点评

维持治疗是指在完成最初的几个周期化疗并获得了一定疗效后，继续使用一种或两种副作用较小的药物，以巩固和延长已取得的疗效。近年来，维持治疗已经在多个癌种的治疗中投入应用，并发挥作用，并逐渐成为诸如晚期非小细胞肺癌等恶性肿瘤的常用治疗模式。然而AML缓解后是否需要进行维持治疗，至今在学界仍未有定论。

对于AML患者，事实上已有一些回顾性研究对维持治疗在缓解人群中的应用展开探索，并获得了不错的效果。2020年年底发表的一项III期随机对照双盲研究就对阿扎胞苷维持治疗应用于缓解后的老年AML患者的效果进行了评估。该研究的结果显示，与安慰剂组相比，阿扎胞苷维持治疗显著延长了化疗后缓解的老年AML患者总生存期和无复发生存期；安全性方面，副反应主要为胃肠道症状和中性粒细胞减少，整个治疗过程中患者能够耐受且保持不错的生活质量。这是目前维持治疗相关研究的又一新进展，相较于本研究纳入评审的几项真实世界研究来说，这一Ⅲ期临床试验样本量较大（n = 472），双臂对照更能体现维持治疗的效果。后续临床上或可进一步开展维持治疗相关研究或者扩大真实世界的应用，同时，对于采取何种维持方案的探索与研究也很值得关注。

总而言之，尽管诱导化疗能够让许多AML患者得到缓解，但复发率依然居高不下，复发后患者的总生存水平也十分堪忧。如果维持治疗未来能够获得更多的尝试，为临床提供更多的循证依据，将既能进一步规范当前尚不完善的指南推荐，又能让患者获得更好的治疗、达到更佳的预后。

二、刘启发教授：AML完全缓解后是否需要维持治疗？

2020年10月16日-10月18日，第八届全国血液肿瘤学术大会在南京顺利举行。会议期间，来自国内血液肿瘤领域的一流专家就血液肿瘤的基础研究、临床诊治的进展、热点问题和发展趋势等展开热烈讨论。会上，南方医科大学南方医院刘启发教授进行了“AML完全缓解后是否需要维持治疗？”的主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

刘启发教授简介.png

急性髓系白血病（AML）治疗主要分为诱导治疗和缓解后治疗两个阶段，后者又包括巩固治疗和维持治疗。对于AML的维持治疗，如何选择适用人群、具体策略和维持时间均是目前所面临的问题。

AML维持治疗的适用人群

一般来说，需要综合考虑患者的年龄、遗传学分层、微小残留病（MRD）状态和巩固治疗方式来选择维持治疗的适用人群。

AML维持治疗适合人群.png

AML维持治疗策略

AML维持治疗的原则是低毒、有效、方便。

AML维持治疗策略.png

传统的化疗方案用于AML维持治疗没有改善患者的总生存期（OS），且治疗相关死亡率较高。而传统的免疫治疗用于AML维持治疗在全球范围内也尚未取得高级别循证医学证据的支持。

新型方案的出现改写了AML维持治疗的格局，去甲基化药物（HMA）、靶向药物和新型免疫药物用于AML维持治疗展示出良好的应用前景。

1. HMA：

RELAZA2和QUAZAR AML001研究结果表明，阿扎胞苷（AZA）用于AML化疗后的维持治疗可以改善患者的生存获益。在一项国内的随机对照研究中，地西他滨（DAC）用于AML移植后患者的维持治疗也取得了阳性的结果。

2. 靶向药物：

多项国内外临床研究结果表明，FLT3-ITD AML患者移植后，应用索拉非尼（Sorafenib）进行维持治疗可减少复发风险。吉瑞替尼（Gilteritinib）治疗伴FLT3突变的复发难治AML患者疗效显著，其用于AML患者移植后维持治疗的研究正在开展中，期待研究结果的发布。对于不能耐受化疗的老年患者，也能从BCL-2抑制剂的维持治疗中获益。

3. 新型免疫药物：

免疫检查点抑制剂维持治疗的初步探索为临床提供了新的思路，而抗CD33单抗-卡奇霉素的偶联物GO（gemtuzumab ozogamicin）维持治疗似乎未能改善AML患者的生存。

AML维持治疗时间

在大部分前瞻性和回顾性研究中，维持治疗的时间一般是2年。欧洲指南推荐患者的维持治疗时间不低于2年，具体取决于患者的耐受程度。目前尚缺乏关于维持治疗时间的大型对照研究，因此，还不能很好地回答最佳维持治疗时间这一问题。

总结

多项临床研究证实了索拉非尼等FIT3抑制剂在FLT3-ITD AML患者移植后维持治疗的获益，随着更多研究结果的发布，FIT3抑制剂用于维持治疗的指南推荐级别有望进一步上调。针对不同的AML患者亚组采取精准的维持治疗可以提升患者的生存获益。维持治疗对于不适合移植的老年AML患者可能是有益的。

三、张曦教授：AML/MDS造血干细胞移植后的维持治疗

由中华医学会、中华医学会血液学分会、中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组主办，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、中国科学技术大学附属第一医院承办的中华医学会第十六次全国白血病·淋巴瘤学术会议于2021年10月8-10日在安徽省合肥市举办。本次大会上，陆军军医大学第二附属医院张曦教授进行了“急性髓系白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）造血干细胞移植后的维持治疗（表观遗传学调控）”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

张曦教授简介.png

目前AML/MDS患者接受造血干细胞移植（HSCT）比例逐渐升高，我国接受HSCT的患者中约35%为AML/MDS患者。张曦教授表示，“北京方案”的出现使HSCT的供者来源情况得到显著改善，移植物抗宿主病（GVHD）的管理目前也不再是棘手的难题，目前HSCT面临的主要难题在于HSCT后的复发，复发也是AML/MDS患者HSCT后死亡的主要原因。HSCT后需要进行合理的免疫调控，避免患者的复发，提升HSCT的效率。

张曦教授随后就表观遗传学调控应用于HSCT的基本原理进行了介绍。表观遗传学改变可导致肿瘤抑制基因和诱导细胞凋亡、分化基因的转录抑制；表观遗传学调控对染色质的修饰是可逆的；阿扎胞苷、地西他滨等表观遗传学药物的治疗具有免疫调节功能。HSCT后表观遗传学的调控分为维持治疗、抢先治疗、挽救治疗三个部分。张曦教授表示，HSCT后表观遗传学调控的时机应尽早，以获得更好的疗效，避免患者的疾病复发。

HSCT后维持治疗策略

张曦教授表示，理想的维持治疗选择应具有较好的抗肿瘤活性和可及性、对供体细胞具有积极影响、可增加恶性肿瘤细胞的免疫原性，同时无骨髓毒性、HSCT后可早期用药。表观遗传学药物是理想的HSCT后维持治疗药物，相关研究显示，HSCT后使用去甲基化药物（HMA）阿扎胞苷进行维持治疗可有效降低患者GVHD的发生风险，同时保留移植物抗白血病（GVL）效应，延长患者的生存。地西他滨同样是HSCT后较好的维持治疗选择，多项研究显示可改善HSCT后患者的预后。但相关研究中地西他滨在HSCT后维持治疗中的使用剂量各不相同，因此一项I期研究探索了HSCT后地西他滨维持治疗的剂量选择，研究结果显示，地西他滨的平均维持治疗剂量为7mg/m2/天。

HMA和其他药物的联合方案同样可作为HSCT后的维持治疗选择。2020年公布的一项研究结果显示，HSCT后使用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Panobinostat联合地西他滨方案的维持治疗可降低AML患者的复发率，改善AML患者的预后。另有研究探索了阿扎胞苷联合抗体药物偶联物Gemtuzumab Ozogamicin（GO）作为高危AML患者HSCT后的维持治疗选择。研究结果显示该维持治疗方案耐受性良好，相比于对照组，实验组患者的1年总生存（OS）率（68.8% vs 47.9%；P=0.13）和1年无疾病生存（DFS）率（57.0% vs 36.5%；P=0.24）均更高。

HSCT后抢先治疗策略

II期RELAZA研究评估了阿扎胞苷抢先治疗在HSCT后AML/MDS患者中的疗效，研究结果显示阿扎胞苷单药抢先治疗能显著提高供体细胞嵌合率（DC），同时延迟血液学复发时间。50%的患者DC＞80%，30%的患者DC＜80%且未复发。但该研究中3-4级不良事件（AE）发生率较高，80%的患者出现中性粒细胞减少症，65%的患者出现血小板减少症。RELAZA2研究进一步探索了阿扎胞苷作为HSCT后单药抢先治疗的疗效，研究结果显示，阿扎胞苷单药抢先治疗的6个月DFS率为58%（95%CI：44%-72%），最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少症（85%）。

HSCT后挽救治疗策略

阿扎胞苷单药在HSCT后挽救治疗中的疗效相对逊色。一项II期研究纳入39例HSCT后早期复发的AML/MDS患者，接受阿扎胞苷单药挽救治疗。研究结果显示，阿扎胞苷治疗6个月后仅3例患者达到完全缓解（CR），总缓解率（ORR）仅为31%，2年OS率为25%。

鉴于单药挽救治疗方案效果较差，部分研究对多药联合挽救方案的疗效进行了探索。英国Viola研究探索了阿扎胞苷联合Bcl-2抑制剂维奈克拉作为HSCT后挽救治疗方案的疗效。研究结果显示，47%（7/15）的患者达到主要临床缓解（MCR），达到疾病缓解的患者中位OS为27个月，未达到疾病缓解的患者中位OS为10个月。

HSCT后并发症的防控

表观遗传学药物可有效预防AML/MDS患者ASCT后GVHD的发生，改善患者的预后。一项研究探索了HSCT后运用HDAC抑制剂伏立诺他联合他克莫司或甲氨蝶呤预防GVHD的情况。研究结果显示，该方案的安全性良好，HSCT后慢性GVHD的累积发生率为29%，急性GVHD的累积发生率为22%。伏立诺他对于接受ASCT的AML/MGS患者具有明显的预防GVHD的作用。中山大学孙逸仙纪念医院儿科团队探索了HDAC抑制剂西达本胺作为维持治疗对并发症的防控情况。研究结果显示，西达本胺维持治疗可有效降低患儿急性GVHD的发生率。

张曦教授团队同样开展了一项研究，自中国12个中心纳入204例高危AML患者，探索了粒细胞集落刺激因子（G-SCF）预激小剂量地西他滨预防AML患者HSCT后复发的效果。研究结果显示，G-SCF预激小剂量地西他滨可显著减少AML患者HSCT后的复发率（15.0% vs 38.3%；HR：0.32；P＜0.01），同时显著提升2年LFS率（81.9% vs 60.7%；HR：0.38；P＜0.01）和2年OS率（85.8% vs 69.7%；HR：0.45；P=0.01），实验组与对照组患者2年慢性GVHD发生率无显著差异（23.0% vs 21.7%；HR：1.07；P=0.82），实验组患者相比于对照组患者NK细胞、CD8+T细胞、Treg细胞水平升高。该方案安全性良好，最常见的毒副反应为中性粒细胞减少症，无患者因毒副反应死亡。亚组分析显示，实验组不同亚组预防复发效果均优于对照组。

总结

张曦教授最后总结道：表观遗传学药物具有改善HSCT后生存的作用，可减少ASCT后疾病复发，减轻GVHD，是HSCT后早期复发有效的治疗手段。表观遗传学药物与不同作用机制药物联合是HSCT后维持治疗的新趋势。

雨泽 · 发表于 2021-11-16 21:01:42

看到昨天有篇帖子的评论区里有暖白在讨论去甲基化药物问题，正好在丁香播咖里看到一期视频，感兴趣的暖白也可以认真看下。

重庆新桥医院高蕾主任主讲的《去甲基化药物防治 AML 移植后复发》：

https://e.dxy.cn/broadcast/live/id/21907/replay?sim=1

来自安卓APP客户端

雨泽 · 发表于 2021-11-16 21:05:54

雨泽发表于 2021-11-16 21:01
看到昨天有篇帖子的评论区里有暖白在讨论去甲基化药物问题，正好在丁香播咖里看到一期视频，感兴趣的暖白也可以认真看下。

重庆新桥医院高蕾主任主讲的《去甲基化药物防治 AML 移植后复发》：

https://e.dxy.cn/broadcast/live/id/21907/replay?sim=1

额，需要登录。。那我直接分享下视频吧，侵删